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研究發(fā)現(xiàn)，對于其他抗精神病藥物治療抵抗的精神分裂癥個體，氯氮平是一種有效的治療。此外，氯氮平也能有效治療伴持續(xù)性自殺或自傷行為的精神分裂癥患者。
氯氮平用于精神分裂癥或分裂情感性障礙患者的主要適應(yīng)證包括：精神分裂癥癥狀對其他抗精神病藥物治療部分或完全抵抗，或者伴有持續(xù)性自殺或自傷行為。用于精神分裂癥患者的其他臨床適應(yīng)證包括：患者對錐體外系副作用敏感，以及存在遲發(fā)性運動障礙的患者。
中性粒細(xì)胞減少—氯氮平可能導(dǎo)致威脅生命的粒細(xì)胞缺乏，這使得該藥在許多國家的使用受限，但中性粒細(xì)胞監(jiān)測能讓人們更安全地使用該藥。美國FDA要求，美國患者的中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)(absolute neutrophil count, ANC)至少要≥1500/μL才能使用氯氮平。但良性種族性中性粒細(xì)胞減少患者除外，此類患者的ANC水平往往較低。
存在氯氮平引起嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少或粒細(xì)胞缺乏(ANC<500/μL)的病史，是再次使用氯氮平的相對禁忌證。由于不同患者之間氯氮平的不良反應(yīng)和療效差異很大，需要對每一名患者權(quán)衡風(fēng)險、獲益和替代方案，如果不使用氯氮平的危害遠(yuǎn)超過潛在風(fēng)險，則可以再次使用氯氮平。再次使用氯氮平時應(yīng)格外謹(jǐn)慎。許多患者會很快再次出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏，但無法通過檢測提前發(fā)現(xiàn)這類患者。一項研究納入53例曾出現(xiàn)過氯氮平所致白細(xì)胞減少或中性粒細(xì)胞減少的患者，再次使用氯氮平時，有20例患者出現(xiàn)另一種更嚴(yán)重、發(fā)生更迅速的惡血質(zhì)。
在美國，根據(jù)ANC監(jiān)測結(jié)果繼續(xù)使用氯氮平比啟用氯氮平的限制更多。
良性種族性中性粒細(xì)胞減少—良性種族性中性粒細(xì)胞減少是非洲裔患者中性粒細(xì)胞減少的一個常見原因，對于確診為該病的患者，啟用氯氮平的中性粒細(xì)胞閾值更低[3]。對于ANC≥1000/μL的患者，可以開始和繼續(xù)使用氯氮平。對于這類患者群體，推薦與血液科協(xié)作來處理中度或重度中性粒細(xì)胞減少。(參見“成人不明原因中性粒細(xì)胞減少的評估方法”)
心臟疾病—對于存在心血管疾病危險因素的患者，更全面的基線心血管評估(包括基線超聲心動圖)可能有所幫助。無癥狀性左心室功能不全在50-70歲成人中的患病率為3%-5%，在男性、老年人和冠心病患者中患病率更高。
對于有氯氮平誘導(dǎo)心肌炎病史的患者，只有當(dāng)不使用氯氮平的危害遠(yuǎn)超過潛在風(fēng)險時，才能再次使用氯氮平。已有心臟疾病的個體出現(xiàn)氯氮平誘導(dǎo)心肌炎或直立性低血壓表現(xiàn)的風(fēng)險更高；在開始使用氯氮平期間，一旦發(fā)生任何(即使是暫時性)心臟損害和功能失常，他們的心臟儲備都較少。當(dāng)氯氮平引發(fā)心肌炎后考慮再次使用氯氮平時，或者當(dāng)氯氮平用于已有心臟疾病的個體時，應(yīng)在住院密切監(jiān)測心功能的情況下啟用氯氮平。(參見下文‘心血管’和‘心肌炎/心肌病’)
癲癇發(fā)作—癲癇發(fā)作病史是使用氯氮平的相對禁忌證，在這種情況下，只有當(dāng)不使用氯氮平的危害遠(yuǎn)超過潛在風(fēng)險時，才使用該藥。有癲癇發(fā)作障礙的個體應(yīng)在很好地控制癲癇發(fā)作后再開始使用氯氮平。對于癲癇發(fā)作風(fēng)險增加的患者，包括酒精使用障礙患者或有熱性驚厥或癲癇史的患者，在開始氯氮平治療時應(yīng)考慮預(yù)防性使用抗癲癇藥物。氯氮平啟用后，需要密切觀察患者，要使用保守的劑量調(diào)整方案并監(jiān)測治療藥物，以避免氯氮平血藥水平過高。氯氮平治療開始后，可能需要對患者行腦電圖隨訪并調(diào)整抗癲癇藥物治療。
其他情況—在權(quán)衡氯氮平的利弊時，應(yīng)考慮到氯氮平對代謝的影響。肥胖、糖尿病、血脂異常或動脈粥樣硬化性心血管疾病患者使用氯氮平治療時原本的疾病可能加重，因此原本的疾病需要更積極地治療。
藥理學(xué)尚不明確氯氮平治療難治性精神分裂癥的優(yōu)勢背后的藥理學(xué)機(jī)制。
氯氮平與多巴胺D2受體結(jié)合松散且短暫。在動物模型中，氯氮平并不會像傳統(tǒng)抗精神病藥物一樣引起僵直或抑制阿撲嗎啡誘導(dǎo)的刻板行為；這可能解釋了為什么氯氮平相對于緊密結(jié)合的多巴胺D2受體拮抗劑(如氟哌啶醇)其導(dǎo)致運動異常的可能性反而更小。氯氮平也結(jié)合D1、D3和D5受體，并與D4受體有高親和力，但尚不清楚這些結(jié)合作用的意義。
氯氮平也與組胺H1、毒蕈堿型乙酰膽堿受體M1和5-羥色胺5-HT2A、5-HT2C、5-HT6和5-HT7受體以及α1腎上腺素能受體相互作用。體位性頭暈、鎮(zhèn)靜和食欲增加可能分別反映了氯氮平對α1腎上腺素能受體、H1受體及5-HT2C受體的作用。對5-HT2A和M1受體的作用可能減少運動方面的副作用。
氯氮平吸收良好。首過代謝使其生物利用度降至給藥劑量的60%-70%；食物對氯氮平的生物利用度幾乎沒有影響。在穩(wěn)態(tài)條件下，氯氮平的消除半衰期平均約為14小時，但個體間差異很大。
氯氮平大量通過肝臟細(xì)胞色素P450(cytochrome P450, CYP)系統(tǒng)代謝，并通過尿液和糞便兩條途徑排泄。CYP 1A2對氯氮平的代謝起主要作用，CYP 2C、2D6及3A3/4起次要作用。誘導(dǎo)CYP 1A2的物質(zhì)(如香煙煙霧)，將加快氯氮平的代謝。吸煙者可能需要非吸煙者兩倍的劑量才能達(dá)到相近的血藥濃度。抑制CYP 1A2的物質(zhì)(如茶堿、環(huán)丙沙星和氟伏沙明)將減慢氯氮平的代謝，并可能在常規(guī)劑量下產(chǎn)生臨床毒性。監(jiān)測氯氮平血漿水平并從小劑量開始逐漸增加劑量，可以避免細(xì)胞色素相關(guān)的問題。
氯氮平的主要代謝產(chǎn)物——去甲氯氮平，尚未在臨床試驗中證實存在任何治療活性。臨床實驗室會報告氯氮平和去甲氯氮平的血漿水平，但只有氯氮平血漿水平有助于優(yōu)化劑量。