5786-21-0 / 氯氮平的說(shuō)明書(shū)

氯氮平（Clozapine），常見(jiàn)商標(biāo)名Clozaril，為一種非典型抗精神病藥物。主要用于治療其他精神科藥物治療無(wú)效的精神分裂癥。精神分裂癥及分裂情感性障礙用藥可能會(huì)增加自殺的機(jī)會(huì)。本品藥效較其他典型抗精神病藥物為強(qiáng)，因此可用于治療對(duì)于其他藥物產(chǎn)生抗性的患者。本品由口服給藥。

適應(yīng)證

氯氮平可用于治療難治性精神分裂癥。

其他臨床應(yīng)用參考

1.用于有數(shù)次自殺行為的精神分裂癥或分裂情感性障礙患者，以降低再次出現(xiàn)自殺行為的風(fēng)險(xiǎn)。（FDA批準(zhǔn)適應(yīng)證）

2.用于治療難治性雙相情感障礙。

成人用法與用量

成人

◆常規(guī)劑量

·難治性精神分裂癥

1.口服給藥

（1）初始治療：一次12.5mg，一日1-2次。若耐受良好，可每日增量25-50mg，直到第2周末達(dá)常用治療劑量一日200-400mg（分3次服用）。隨后，可每周增量1-2次，每次最多增量100mg。最大日劑量為600mg。

（2）維持治療：一日100-200mg。

（3）停藥：推薦于1-2周內(nèi)逐漸減量至停藥。若需立即停藥（如白細(xì)胞減少），應(yīng)密切監(jiān)測(cè)精神病癥狀是否復(fù)發(fā)及是否出現(xiàn)膽堿能反跳癥狀（如多汗、頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉）。

（4）治療中斷后重新治療：如治療中斷2日或2日以上，應(yīng)重新以初始劑量（一次12.5mg，一日1-2次）開(kāi)始治療，如耐受良好，可以較快速度增量至治療劑量。因白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于2.0×109/L或ANC低于1.0×109/L而停藥的患者，禁止重新用藥。

老人

老人可能對(duì)本藥的抗膽堿作用極為敏感，易出現(xiàn)尿潴留、便秘；老人（尤其是心血管功能減退者）可能更易出現(xiàn)直立性低血壓、心動(dòng)過(guò)速；此外，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙在老人（尤其是老年女性）中的發(fā)病率最高。故老人應(yīng)慎用或使用低劑量本藥。

特殊疾病狀態(tài)

臨終關(guān)懷患者（如預(yù)期壽命≤6個(gè)月的終末期疾病患者）：此類(lèi)患者的ANC監(jiān)測(cè)頻率可減少至每6個(gè)月1次。

兒童用法與用量

兒童用藥的安全性和有效性尚不明確。

妊娠與哺乳期用藥

妊娠期婦女

本藥可通過(guò)胎盤(pán)并出現(xiàn)在胎兒血液和羊水中。妊娠晚期婦女使用抗精神病藥有使新生兒出現(xiàn)異常肌肉運(yùn)動(dòng)（錐體外系反應(yīng)）和（或）戒斷癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)資料建議妊娠期婦女禁用本藥。

哺乳期婦女

本藥可隨人類(lèi)乳汁排泄，哺乳期婦女應(yīng)停藥或停止哺乳。

藥理機(jī)制

藥效學(xué)

氯氮平為二苯氧氮雜卓類(lèi)抗精神病藥。對(duì)腦內(nèi)5-羥色胺（5-HT2A）受體和多巴胺D1受體的阻滯作用較強(qiáng)，對(duì)多巴胺D4受體也有阻滯作用，對(duì)多巴胺D2受體的阻滯作用較弱，還具有抗膽堿（M2）、抗組胺（H2）、抗α-腎上腺素受體的作用。能直接抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜催眠作用。本藥極少引起錐體外系反應(yīng)；此外，由于本藥不與結(jié)節(jié)漏斗部的多巴胺受體結(jié)合，故一般不引起血清催乳素升高。

藥動(dòng)學(xué)

氯氮平口服吸收迅速而完全，吸收后迅速且廣泛地分布到各組織中，并可通過(guò)血-腦脊液屏障，平均生物利用度為50%-60%，有肝臟首過(guò)效應(yīng)。按一次100mg，一日2次口服本藥，平均2.3小時(shí)（1-6小時(shí)）達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥峰濃度（Cmax）413ng/ml（132-854ng/ml），平均穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度（Cmin）為168ng/ml（45-574ng/ml）。分別按一次37.5mg、75mg、150mg，一日2次口服本藥，穩(wěn)態(tài)時(shí)的曲線下面積（AUC）、Cmax、Cmin均與劑量呈線性相關(guān)。本藥與血漿蛋白的結(jié)合率約為97%，表觀分布容積為4.04-13.78L/kg。經(jīng)肝臟代謝，其代謝物去甲基氯氮平的生物活性極低，而羥化及N-氧化衍生物均無(wú)生物學(xué)活性。約50%的給藥量隨尿液排泄，30%隨糞便排泄，在尿液和糞便中僅能檢測(cè)到微量原形藥物，在尿液和糞便中的代謝物為去甲基、羥化及N-氧化衍生物。口服單劑本藥75mg，平均消除半衰期（t1/2）為8小時(shí)（4-12小時(shí)）；按一次100mg，一日2次口服本藥，達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度后的消除t1/2為12小時(shí)（4-66小時(shí)），顯示多劑服藥較單劑服藥的消除t1/2明顯延長(zhǎng)，顯示本藥的藥代動(dòng)力學(xué)呈劑量依賴性。

遺傳、生殖毒性與致癌性

◆遺傳毒性 在一系列基因突變和染色體畸變?cè)囼?yàn)[包括Ames試驗(yàn)、體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞（V79中國(guó)倉(cāng)鼠細(xì)胞）基因突變?cè)囼?yàn)、體外大鼠肝細(xì)胞程序外DNA合成試驗(yàn)、體內(nèi)小鼠微核試驗(yàn)]中，未見(jiàn)本藥具遺傳毒性。

◆生殖毒性

（1）經(jīng)口給予雄性大鼠（于交配前70日開(kāi)始給予）、雌性大鼠（于交配前14日開(kāi)始給予）本藥最高達(dá)人類(lèi)推薦最大劑量（MRHD，一日900mg）的0.4倍（以mg/m2計(jì)），未見(jiàn)對(duì)生育力、妊娠、胎仔體重或幼仔產(chǎn)后發(fā)育有影響。

（2）在胚胎-胎仔發(fā)育研究中，于器官形成期經(jīng)口給予妊娠大鼠本藥最高達(dá)MRHD的0.4倍（以mg/m2計(jì)），給予妊娠家兔本藥最高達(dá)MRHD的0.9倍（以mg/m2計(jì)），均未見(jiàn)對(duì)母體參數(shù)、同胎產(chǎn)仔數(shù)或胎仔參數(shù)有影響。

（3）在產(chǎn)前或產(chǎn)后發(fā)育研究中，于妊娠晚期至產(chǎn)后21日給予雌性大鼠本藥最高達(dá)MRHD的0.4倍（以mg/m2計(jì)），可見(jiàn)母體體重減少，但未見(jiàn)對(duì)同胎產(chǎn)仔數(shù)、F1代或F2代的體重有影響。該研究的觀察期為胎仔出生時(shí)和產(chǎn)后階段，研究允許子代發(fā)育至性成熟并進(jìn)行交配。

◆致癌性 在長(zhǎng)期致癌性研究中，給予小鼠本藥最高達(dá)MRHD的0.3倍（以mg/m2計(jì)），給予大鼠本藥最高達(dá)MRHD的0.4倍（以mg/m2計(jì)），未見(jiàn)本藥具潛在致癌性。

禁忌證與慎用

禁忌證

1.對(duì)本藥過(guò)敏者。

2.曾因使用本藥導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏或嚴(yán)重粒細(xì)胞減少的患者。

3.骨髓抑制患者。

4.麻痹性腸梗阻患者。

5.嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）抑制狀態(tài)者。

6.未有效控制的癲癇患者。

7.昏迷患者。

8.譫妄患者。

9.嚴(yán)重心、肝、腎疾病患者。

10.低血壓患者。

11.妊娠期婦女。

慎用

1.曾因使用其他藥物導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏的患者。

2.閉角型青光眼患者。

3.前列腺增生患者。

4.尿潴留患者。

5.全身麻醉者。

6.肺病患者。

7.肝、腎疾病患者。

8.CNS抑制狀態(tài)者。

9.癲癇易感者或有癲癇發(fā)作史者。

10.心血管疾病患者。

11.腦血管疾病患者（國(guó)外資料）。

12.有低血壓傾向（如脫水、低血容量）者（國(guó)外資料）。

13.有顯著電解質(zhì)紊亂（尤其是低鉀血癥）風(fēng)險(xiǎn)者（國(guó)外資料）。

14.老人。