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咳嗽是臨床上常見的呼吸系統(tǒng)疾病，其本身作為一種保護(hù)性條件反射，可使阻塞的氣道暢通或排出異物而消除刺激。然而有些咳嗽(如無痰劇烈性干咳)不 僅不能產(chǎn)生排除異物的功能，還常常給患者增加痛苦，增加體力消耗，甚至影響工作和休息，產(chǎn)生其它的并發(fā)癥。有越來越多的證據(jù)表明，C-纖維在咳嗽反射中 起重要作用，由于它們的激活引起氣管、支氣管痙攣，從而導(dǎo)致咳嗽。左羥丙哌嗪(Levodropropizine)是意大利Dompe' Farm 公司首推上市的一種手性鎮(zhèn)咳藥物，該藥正是通過作用于呼吸道中的 C-纖維而抑制咳嗽反射，臨床用于治療劇烈的無痰干咳，與其它現(xiàn)有的鎮(zhèn)咳藥相比，本品屬外周性鎮(zhèn)咳藥，對中樞系統(tǒng)幾乎沒有影響，它選擇性好、鎮(zhèn)咳作用強(qiáng)，且無嗜睡、呼吸抑制、依賴性等副作用，與消旋體相比，它的副作用更小。因此研制本品必將產(chǎn)生良好的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。
用苯胺、環(huán)氧氯丙烷為原料制得消旋體后，用拆分的方法來制備左羥丙哌嗪，原料易得，無特殊設(shè)備要求，操作簡便，易于工業(yè)化生產(chǎn)，三廢處理容易，并且收率較文獻(xiàn)報(bào)道有所提高。其合成路線見圖：
步驟1：2.1 苯基哌嗪的制備
在250 ml 三頸瓶中，加入苯胺 56.4 g、二乙醇胺 63.6 g、濃鹽酸135.0 g、三氧化二鋁 5.0 g，反應(yīng)混合物 在攪拌下，緩慢加熱蒸出水后，升溫至 220 ℃左右，在 此溫度下攪拌 5 h 后，停止加熱，室溫冷卻至 120 ℃。加入 50 %氫氧化鈉溶液至混和物的 pH 值為 11 左右，于分液漏斗中分離出油層。然后減壓蒸餾，收集 bp138~145 ℃/8~12 mmHg 的餾份，得到淡黃色液體 54.8g，收率 55.8 %。放大 4 倍，收率穩(wěn)定。
步驟2：3-氯-1，2-丙二醇的制備
在250 ml 三頸瓶中，加入100 ml 環(huán)氧氯丙烷，攪拌升 溫至 60 ℃，保持溫度，然后緩慢滴加 10%的硫酸使混合 物呈酸性(pH=2 左右)，然后升溫至85 ℃；反應(yīng) 1 h，冷卻 后，混合物用無水碳酸鉀中和使其成堿性，過濾后，濾液 減壓分餾，收集bp110~116 ℃/8～ 12 mmHg 的餾分，得無 色液體 117 g。收率 83.8 %，放大 4 倍，收率穩(wěn)定。
步驟3：旋羥丙哌嗪的制備
在500 ml 燒瓶中，加入苯基哌嗪 97.2 g、3-氯-1，2-丙二醇66.0 g、碳酸氫鈉 50.0 g、無水乙醇 150 ml，將混 合物攪拌回流 6 h。反應(yīng)完畢后趁熱濾去不溶物，蒸出 濾液中的乙醇，殘留物中加入 200 ml 丙酮，微熱溶解 殘留物，然后冷卻，析出白色塊狀結(jié)晶 84.5 g。收率 59.6 %。mp105~107 ℃。放大 4 倍，收率穩(wěn)定。
步驟4：消旋體拆分制備左羥丙哌嗪
1）成鹽：在500 ml 燒瓶中，加入消旋羥丙哌嗪 100.0 g、L-酒石酸 63.5 g、水 250 ml。攪拌混合物，加熱至沸騰，然后室溫冷卻。24 h 后，過濾。固體用水重結(jié)晶 2 次，得到 52.8 g 結(jié)晶。
2）堿化：在500 ml 燒杯中，加入上述結(jié)晶固體 52.8 g、水 200 ml，微熱溶解后，用10 %氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH=11。溶液用二氯甲烷萃取 3 次(100 ml ×3)，有機(jī)相用無水碳 酸鉀干燥過夜。
3） 結(jié)晶：將干燥后的有機(jī)溶液過濾、濃縮。殘留物中加入 100 ml 無水乙醇，微熱溶解殘留物后，在室溫冷卻析出 白色針狀結(jié)晶。過濾干燥后得 29.2g，收率 29.2 %(以消旋體計(jì))。
本品為外周性鎮(zhèn)咳藥，通過對氣管、支氣管C-纖維外 周選擇性抑制作用而發(fā)揮鎮(zhèn)咳作用。它鎮(zhèn)咳作用強(qiáng)，維持時(shí)間長。由于 與β腎上腺受體、M膽堿受體和阿片受體均無作用，因此它的中樞抑制的 不良反應(yīng)較少。對大鼠和狗進(jìn)行亞急性和長期毒性試驗(yàn)資料顯示，用藥期間的主要現(xiàn)象有大鼠流涎，攝取量和體重下降，狗的中樞鎮(zhèn)靜、外周擴(kuò)血管及心率增加；高劑量時(shí)對兩種動物有肝毒性。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)兩種動物最大耐受口服劑量為24mg/kg/d，此劑量為臨床用量的10倍。在臨床用量30倍時(shí)左羥丙哌嗪才有微小作用。
經(jīng)對鼠、犬和人的試驗(yàn)，三者對左羥丙哌嗪的吸收、分布和代謝基本相同?？诜慕^對生物利用度大于75%。本品與人體血漿蛋白結(jié)合較鼠和犬低（11-16%）?？诜罅u丙哌嗪吸收迅速，主要分布在支氣管肺部。因迄今尚無有關(guān)食物對本藥品作用的資料，因此本藥服用時(shí)應(yīng)盡量離用餐時(shí)間遠(yuǎn)些。
適用于急性上呼吸道感染和急性支氣管炎引起的干咳和持續(xù)性咳嗽。
左羥丙哌嗪對化學(xué)刺激和機(jī)械刺激、電刺激引起的咳嗽反應(yīng)均有較好的抑制作用，除對小鼠氨水刺激咳嗽反應(yīng)的鎮(zhèn)咳作用 ED50為 71.70 mg·kg-1外，對枸櫞酸引起的豚鼠咳嗽反 應(yīng)和電刺激、機(jī)械刺激引起的豚鼠咳嗽反應(yīng)的鎮(zhèn)咳作用 ED50 均在 40 mg·kg-1左右。按照豚鼠口服左羥丙哌嗪的 LD50為 2493 mg·kg-1計(jì)算，其治療指數(shù)為 50 左右。左羥丙哌嗪對化學(xué)刺激引起的咳嗽反應(yīng)的鎮(zhèn)咳作用與可待因基本接近，而對于電刺激和機(jī)械刺激引起的咳嗽反應(yīng)，左 羥丙哌嗪的鎮(zhèn)咳作用僅為可待因的 1/6~1/ 4.5，可能的原因是電刺激和機(jī)械刺激在刺激氣管黏膜的同時(shí)對氣管壁周圍的神經(jīng)也有一定的刺激作用，因此有一定的中樞刺激引起咳嗽反應(yīng)的因素，而對于神經(jīng)刺激引起的咳嗽反應(yīng)的鎮(zhèn)咳作用，阿 片類的鎮(zhèn)咳藥物可待因的效果要優(yōu)于不作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的左羥丙哌嗪。 對于化學(xué)物質(zhì)刺激氣管黏膜引起的咳嗽反應(yīng)，左羥丙哌嗪的鎮(zhèn)咳作用與可待因相當(dāng)。
[1] 鎮(zhèn)咳新藥左羥丙哌嗪的合成
[2] 左羥丙哌嗪鎮(zhèn)咳作用的實(shí)驗(yàn)研究
[3] 臨床實(shí)用藥物手
[4] 左羥丙哌嗪片說明書