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4-氟吡啶鹽酸鹽是一種有機(jī)中間體，可由4-氨基吡啶為原料經(jīng)過重氮化反應(yīng)制備得到。
將 4-氨基吡啶 (7.06 g, 75.1 mmol) 在 40 mL 無水二氯甲烷中的懸浮液在-78°C下攪拌 15 分鐘，加入到已在聚乙烯瓶中冷卻至-78°C的無水 HF (31.2 g, 1.6 mol)。使反應(yīng)混合物升溫至-5°C，并在10分鐘內(nèi)分批加入NaNO2 (6.22g，90.1mmol)，同時保持溫度在-5和0°C之間。使混合物升溫至室溫，然后加熱至 40-50°C 1.5 小時。加入二氯甲烷(50mL)。 冷卻至-10℃后，在10分鐘內(nèi)滴加30% NH4OH水溶液，調(diào)節(jié)pH至10。過濾破乳，二氯甲烷萃取。 在硅膠上干燥后，將 HCl 氣體鼓泡通過溶液。 真空蒸發(fā)溶劑，得到4.9g（37.1mmol，50%）淡黃色鹽。
4-氟吡啶鹽酸鹽可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的Bub1抑制劑。Bub1抑制劑應(yīng)當(dāng)具有治療溫血動物如人的與增加的不 受控制的增殖性細(xì)胞過程相關(guān)的增殖性病癥的治療價值，例如癌癥、炎 癥、關(guān)節(jié)炎、病毒性疾病、心血管疾病或真菌性疾病。
4-氟吡啶鹽酸鹽還可以用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的PIM抑制劑。
PIM-1，2，3通常對生長因子和細(xì)胞因子的刺激產(chǎn)生反應(yīng)，因而對造血細(xì)胞的生存和擴(kuò) 散產(chǎn)生作用。剔除PIM-1，2，3基因的小鼠能正常存活，但個子較小，而且在造血細(xì)胞擴(kuò)散 過程中對生長因子的反應(yīng)也有所減弱。如果只剔除三種PIM中的一種，對小鼠沒有明顯的影 響，可見三種PIM的功能有所重疊（Cell,56,673-682,1989）。PIM激酶的作用底物包 括調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的Bcl-2族成員BAD（FEBS Letters,571,43-49,2004），調(diào)節(jié)細(xì)胞周期 的p21（Biochim.Biophys.Acta,1593,45-55,2002），CDC25A，C-TA，（J.Biol. Chem.,279,48319-48328,2004），以及調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成的4EBP1（Blood,105,4477- 4483,2005）。PIM激酶的這些作用顯示其有防止細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞生長和擴(kuò)散的功能。 因此，PIM激酶在腫瘤中的過度表達(dá)對癌細(xì)胞的存活與擴(kuò)散起了作用。所以，抑制腫瘤中過 度表達(dá)PIM激酶是治療癌癥的有效方法。除了治療癌癥以外，PIM激酶抑制劑也可用于治療 自免疫疾病，過敏及器官移植的免疫反應(yīng)（Immunology,116,82-88,2005）。
[1] Journal of Organic Chemistry, 66(12), 4220-4226; 2001
[2] PCT Int. Appl., 2013092512, 27 Jun 2013
[3] PCT Int. Appl., 2010022076, 25 Feb 2010