5104-49-4 / 氟比洛芬的制備方法

背景及概述^[1]

氟比洛芬(Flurbiprofen)的化學(xué)名為2-氟-α-甲基(1,1'-二苯基)-4-乙酸，是一種非甾體抗炎藥。臨床上適用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及彎曲性脊椎炎等，與同類藥相比，它有劑量小、療效高、起效快、副作用小等優(yōu)點。目前臨床應(yīng)用的是它的外消旋體，然而氟比洛芬的消炎活性主要來自其(S)-對映體，而(R)-對映體則缺乏顯著的環(huán)氧合酶抑制活性；此外，(S)-對映體的胃腸毒副作用由于(R)-對映體的存在而大大加強。與消旋物相比，(S)-對映體可用較小的量就可達到相同的治療效果，而且降低了由于使用消旋體(R)-對映體帶來的副作用。

制備^[2]

1）將安裝有冷凝器（帶氯化鈣干燥管）、恒壓滴液漏斗和溫度計的500mL三頸燒瓶放于在磁力攪拌器上，加入鎂屑1.9g(80.0mmol)、四氫呋喃（THF）100mL、碘2粒，通氮氣；

2）移至油浴鍋，加熱至70℃（內(nèi)溫62-68℃）時，即THF微沸狀態(tài)下滴加4-溴-2-氟聯(lián)苯（20.0g,80.0mmol）的THF(100mL)溶液3.0-5.0mL，約35min，反應(yīng)碘的顏色逐漸消失；

3）降至62℃，滴加4-溴-2-氟聯(lián)苯溶液，約2h滴加完，再升溫至72℃攪拌反應(yīng)至鎂消失，鎂屑基本反應(yīng)完全；

4）冷卻至室溫25℃，冰水浴下，加入2-溴丙酸乙酯11.0mL(84.0mmol)溶于50mLTHF的溶液（加四氯化鈦2ml），72℃回流4小時；

5）冷卻至室溫，減壓濃縮，回收THF，收率90%，剩余物加氯化銨水溶液100mL，攪拌20min，用100mL乙酸乙酯萃取三次，100mL水洗兩次，無水硫酸鈉干燥。過濾后，將濾液減壓濃縮，回收乙酸乙酯，剩余物為黃棕色油狀物直接用于下步水解反應(yīng)。

6）將得到的黃棕色油狀物加入120mL乙醇攪拌溶解，加入質(zhì)量份數(shù)為5%的氫氧化鈉溶液100mL，回流6-7小時。

7）反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮，回收乙醇，收率95%以上，用100mL乙酸乙酯洗兩次，將水層用鹽酸調(diào)至pH<3，用100mL乙酸乙酯萃取兩次，100mL水洗兩次，無水硫酸鈉干燥。

8) 過濾后，將濾液減壓濃縮，剩余物加入石油醚50mL，加熱全溶，加活性炭1.0g，回流20min，趁熱過濾，濾液冷卻后析出白色固體，干燥，得白色固體，收率90%，純度99.5%。

參考文獻

[1][中國發(fā)明]CN201410681660.0一種右旋氟比洛芬的制備方法

[2][中國發(fā)明]CN201810609832.1一種氟比洛芬的制備方法及氟比洛芬酯的制備方法