18138-03-9 / 2-丙基吡嗪的制備

背景及概述^[1]

2-丙基吡嗪可用作醫(yī)藥合成中間體，可由2-氯吡嗪為反應(yīng)原料，在乙酸鈀、L10·HBF4的作用下反應(yīng)，滴加丙基溴化鋅，從而制得2-丙基吡嗪。

制備^[1-2]

方法一、

將裝有磁性攪拌棒并裝有特氟龍隔膜的烘箱干燥的螺帽試管裝入乙酸鈀（2.3mg，0.01mmol），L10·HBF₄（8.3mg，0.01mmol），加入2-氯吡嗪，抽空試管，并用氬氣反吹（重復(fù)此過(guò)程共3次）。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻至0℃，然后通過(guò)注射器滴加丙基溴化鋅的THF溶液（2.0mL，0.64M的THF溶液，1.30mmol）。添加后除去冰浴，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h，然后用水（5mL）淬滅，并用乙酸乙酯（3×10mL）萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)MgSO₄干燥，真空濃縮，并通過(guò)Biotage Isolera純化，得到所需產(chǎn)物2-丙基吡嗪，為淡黃色油狀物（85mg，70％）。（注意：產(chǎn)品易揮發(fā)。長(zhǎng)時(shí)間在高真空下放置該化合物可能導(dǎo)致收率降低。）

方法二：

向攪拌的圓底燒瓶中加入8.0mL 2-氯吡嗪，1.58g乙酰丙酮鐵和100mL THF（四氫呋喃）。將其在氮?dú)庀聰嚢?，得到紅色溶液。將燒瓶在冰水浴中冷卻十分鐘。然后開(kāi)始向燒瓶中添加49mL的氯化正丙基鎂，得到深紫色溶液，1.5小時(shí)后，在十分鐘內(nèi)加入10mL氯化正丙基鎂。再過(guò)20分鐘后，再加入5mL氯化正丙基鎂，攪拌約30分鐘后，在7分鐘內(nèi)加入22mL飽和NH₄Cl水溶液。加入另外的7mLNH₄Cl后，停止攪拌并將混合物在室溫下在氮?dú)庀蚂o置過(guò)夜。加入125mLEtOAc和450mL水后，將燒瓶的內(nèi)容物通過(guò)聚丙烯過(guò)濾并倒入分液漏斗中，分離各相，并將水相用125mL的EtOAc再萃取兩次。合并的有機(jī)相通過(guò)硅藻土過(guò)濾，隨后通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)（200mbar，40℃）濃縮，在短程蒸餾之后，將餾出物通過(guò)Vigreux柱蒸餾（200mbar，90-110℃），得到9.0g（82.4％收率）的2-丙基吡嗪。

參考文獻(xiàn)

[1] Highly Selective Palladium-Catalyzed Cross-Coupling of Secondary Alkylzinc Reagents with Heteroaryl Halides

[2] WO2010107969