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4-哌啶甲酸是一種有機中間體，可由4-吡啶甲酸還原制備得到。有文獻報道4-哌啶甲酸可用于制備4-哌啶乙酸甲酯，4-哌啶乙酸甲酯是一種重要的哌啶類衍生物藥物中間體，主要應用于合成多種神經(jīng)性疾病的藥物，例如驚厥、抗癲癇、鎮(zhèn)靜等。
(1)將氯化鈀溶于去離子水中制得氯化鈀溶液；然后加入酒石酸繼續(xù)攪拌均勻，制得混合溶液；向混合溶液中加入乙二醇，升溫至60-80℃，攪拌混合1-2h，制得膠體；
(2)將四氯化鈦和辛醚混合，然后加入十六胺攪拌均勻，加入到三口燒瓶中，升溫至150-200℃，惰性氣體氣氛下攪拌反應20-40min，然后滴加二硫化碳，繼續(xù)攪拌反應1-2h，反應結(jié)束后冷卻至室溫，制得反應液；
(3)將步驟(2)制得的反應液滴加到步驟(1)制得的膠體中，滴加完畢后，然后滴加氨水攪拌沉淀10-30min，過濾，制得的沉淀采用去離子水洗滌，干燥，制得催化劑；
(4)以4-吡啶甲酸為原料，以水為反應溶劑，加入到反應釜內(nèi)，然后加入上述制得的催化劑，混合均勻后預先通入氮氣5min，然后通入氫氣，升溫至80-95℃，反應1-3h，反應結(jié)束后冷卻至室溫，去除催化劑和水分，向液體中加入甲醇結(jié)晶，離心，制得4-哌啶甲酸。
用4-哌啶甲酸制備4-哌啶乙酸甲酯的方法如下：
(1)將4-哌啶甲酸溶于去離子水中，然后加入氫氧化鉀和乙醇，攪拌至固體溶解，制得反應液；并將反應液轉(zhuǎn)移至三口燒瓶內(nèi)，加入(Boc)2O的乙醇溶液，滴加完畢后攪拌反應，反應結(jié)束后，冷卻結(jié)晶，沉淀采用石油醚洗滌后干燥，制得N-Boc-4-哌啶甲酸；
(2)以N-Boc-4-哌啶甲酸為反應原料，以四氫呋喃為溶劑，在硼氫化鈉的還原下，在-5～0℃下，加入有機碘，反應3-5h，反應結(jié)束后，常溫下滴加去離子水，邊滴加邊攪拌，滴加完畢后過濾，濾液靜置分層，有機相除去溶劑制得的固體加入到水相中攪拌混合，采用乙酸乙酯萃取，有機相采用無水硫酸銅干燥，蒸發(fā)除去乙酸乙酯，制得產(chǎn)物N-Boc-4-哌啶甲醇；
(3)以二氯甲烷為反應介質(zhì)，N-Boc-4-哌啶甲醇和對甲苯磺酰氯在三乙胺的催化下反應，制得白色固體，溶于二甲亞砜中，在四丁基溴化銨的作用下與氰化鈉在80-100℃下反應，反應結(jié)束加入乙醇溶液，并滴加氫氧化鈉，繼續(xù)攪拌30min，制得N-Boc-4-哌啶乙酸；
(4)以乙醇為反應介質(zhì)，N-Boc-4-哌啶乙酸和二氯亞砜反應，制得4-哌啶乙酸甲酯鹽酸鹽，將其溶于去離子水中加入碳酸鉀，攪拌10-20h，采用二氯甲烷萃取，有機相采用無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，制得目標產(chǎn)物4-哌啶乙酸甲酯。
[1] [中國發(fā)明] CN201810625680.4 4-哌啶乙酸甲酯的高效合成方法