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頭孢妥侖匹酯（Cefditoren Pivoxil）屬于第三代口服頭孢菌素類抗生素，是由日本明治制果公司于1994年以Meiact（美愛克）的商品名在日本上市的一種新型頭孢類抗生素，屬于頭孢妥侖的特戊酰氧甲酯，2000年在國內(nèi)上市其片劑，其作用機理是口服吸收后被水解為活性體頭孢妥侖而發(fā)揮抗菌作用。研究表明，頭孢妥侖匹酯對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯氏桿菌、變形桿菌屬等引起的實驗性感染癥顯示卓越治療效果，另外，對β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生株感染的治療效果也與同類藥同等或卓越。
目前，頭孢妥侖匹酯的合成路線主要是US2006/0173175A1報道的以下路線：
用此反應(yīng)得到的產(chǎn)品純度不穩(wěn)定，且反應(yīng)過程和處理過程都相當(dāng)復(fù)雜，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。如頭孢妥侖鈉的合成中，該技術(shù)方案中用四氫呋喃和水做反應(yīng)溶劑，在15-20℃ 下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后用乙酸乙酯和水淬滅，分液后再用調(diào)酸堿度的辦法得到頭孢妥侖酸固體，再將頭孢妥侖酸固體用丙酮/水溶解，加入異辛酸鈉固體反應(yīng)得到頭孢妥侖鈉。整個反 應(yīng)過程操作復(fù)雜，有很多不足，且該技術(shù)方案中用到的溶劑數(shù)量多且效果不佳；反應(yīng)溫度在 15-20℃導(dǎo)致產(chǎn)生的雜質(zhì)多且異構(gòu)體大；將頭孢妥侖酸固體析出的過程不易操作且根本不需要；與頭孢妥侖酸成鹽時用的是異辛酸鈉固體導(dǎo)致得到的頭孢妥侖鈉純度較差。
在頭孢妥侖匹酯的合成中，文獻(xiàn)中用頭孢妥侖鈉與特戊酸碘甲酯在-20℃反應(yīng)，得到頭孢妥侖匹酯。該技術(shù)方案中為了使頭孢妥侖鈉反應(yīng)完全，選用了-20℃作為反應(yīng)溫度且增大了特戊酸碘甲酯的用量（頭孢妥侖鈉：特戊酸碘甲酯=1:2.1，摩爾比），此條件下參加反 應(yīng)的頭孢妥侖鈉基本沒有剩余，得到的頭孢妥侖匹酯純度也可以達(dá)到97%-99%，但純度的穩(wěn) 定性差，基本都在97%-98%，很少超過98.5%以上，不適合工業(yè)化生產(chǎn)，此外由于所用反應(yīng)溫度太高、特戊酸碘甲酯的用量太大，導(dǎo)致產(chǎn)生的雜質(zhì)如羥甲基頭孢妥侖匹酯、Λ3異構(gòu)體、E 異構(gòu)體及α-特戊?；^孢妥侖匹酯太大，直接降低了產(chǎn)品的藥效和質(zhì)量，得到的頭孢妥侖 匹酯產(chǎn)品很難符合藥典的規(guī)定，這是制藥企業(yè)所絕對不允許的。
CN201310464891.1提供一種更高效的頭孢妥侖匹酯的制備方法， 操作簡單，收率高，質(zhì)量好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)，具體包括以下步驟：
步驟一、頭孢妥侖鈉反應(yīng)
a.在室溫避光條件下，將7ATCA與AE-活性酯加入到溶劑二氯甲烷中，加入催化劑甲醇和亞硫酸，反應(yīng)溫度降至-5℃～10℃，加入三乙胺反應(yīng)，得頭孢妥侖酸的反應(yīng)溶液；
b.用純水萃取步驟a溶液中的頭孢妥侖酸，攪拌、分液，收集水相得頭孢妥侖酸的 水溶液；
c.向頭孢妥侖酸水溶液中加入異辛酸鈉/丙酮溶液，反應(yīng)溫度在15℃～30℃，即得 頭孢妥侖鈉；
步驟二、頭孢妥侖匹酯反應(yīng)
d.在室溫避光條件下，將頭孢妥侖鈉加入到N，N-二甲基甲酰胺中，攪拌溶解，加入催化劑18-冠醚-6和碳酸氫鈉，反應(yīng)溫度降至-30℃～-45℃，按照頭孢妥侖鈉與特戊酸碘甲酯摩爾比1:1.08的量，加入特戊酸碘甲酯反應(yīng)，得頭孢妥侖匹酯反應(yīng)液；
e.將預(yù)先冷凍至0℃～5℃的純水加入到步驟d反應(yīng)完全的頭孢妥侖匹酯反應(yīng)液中析出晶體，即得頭孢妥侖匹酯粗品。
精制方法，具體如下：
f.在室溫避光條件下，將頭孢妥侖匹酯粗品加入到二氯甲烷和醇的混合液，攪拌溶解，用1%的碳酸氫鈉溶液和純水洗滌料液，體系的溫度控制為-5℃～5℃，分液，收集有機相；
g.控制溫度在30℃以下，將有機相減壓蒸干，烘干后即得頭孢妥侖匹酯精制品。
一、CN200610050672.9提供一種新地頭孢妥侖匹酯分散片，由主藥---頭孢妥侖匹酯，填充劑，崩解劑及矯味劑混合，經(jīng)制粒，鼓風(fēng)干燥，整粒，總混，壓片制得頭孢妥侖匹酯分散片。
具體制備方法如下：
(1)備料
根據(jù)產(chǎn)品的組成和配比進(jìn)行備料(重量份數(shù))
頭孢妥侖匹酯 50～150份
微晶纖維素 10～500份
交聯(lián)聚維 5～50份
蛋白糖 5～50份
3％羥丙甲纖維素溶液 適量
硬脂酸鎂 0.5～5份
(2)制粒、壓片
原輔料過100目篩，稱取羥丙甲纖維素，加水制成3％溶液，備用。稱取處方量頭孢妥侖匹酯、微晶纖維素、蛋白糖及半個處方量交聯(lián)聚維酮，混合均勻，加入3％羥丙甲纖維素溶液適量制軟材，20目制粒，60℃鼓風(fēng)干燥，24目整粒，加入剩余交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂，總混，壓片。
二、CN201510059006.0提供了一種頭孢妥侖匹酯片劑，含有頭孢妥侖匹酯、羥丙基纖維素、氣相二氧化硅、二乙二醇單乙基醚和其他藥學(xué)上可接受的輔料；所述的頭孢妥侖匹酯片劑，頭孢妥侖匹酯與二乙二醇單乙基醚的重量比為5:6～12。優(yōu)選地，重量比為5:8。所述的頭孢妥侖匹酯片劑由如下方法制備而成：頭孢妥侖匹酯溶解在二乙二醇單乙基醚和乙醇中，加入羥丙基纖維素，攪拌使溶解，再加入氣相二氧化硅吸附，然后和藥學(xué)上可接受的輔料混合均勻，采用直接壓片工藝壓制而成。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，藥物溶出速度快，工藝簡單，不需要添加表面活性劑，也不需要微粉化處理。
[1] CN201310464891.1 一種頭孢妥侖匹酯的制備方法
[2] CN201510059006.0 一種頭孢妥侖匹酯片劑
[3] CN201610191290.1 一種雙相釋放的頭孢妥侖匹酯制劑及其制備方法
[4] CN200610050672.9頭孢妥侖匹酯分散片及其制備方法