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6112-76-1 / 巰嘌呤的不良反應(yīng)

巰嘌呤(英語(yǔ):Mercaptopurine,簡(jiǎn)稱6-MP,又名6-巰基嘌呤、巰基嘌呤或巰唑嘌呤)是一種硫嘌呤類化療藥物和免疫抑制劑。

巰嘌呤的不良反應(yīng)

歷史

1951年,格特魯?shù)隆·埃利恩和喬治·H·希欽斯用干酪乳桿菌試驗(yàn)了100多種嘌呤類似物,其中亦包括了巰嘌呤。他們發(fā)現(xiàn),這種物質(zhì)是很強(qiáng)的嘌呤拮抗劑,于是開始在小鼠與白血病患者上進(jìn)行臨床試驗(yàn),并大獲成功。美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)在1953年批準(zhǔn)了巰嘌呤上市——此時(shí)巰嘌呤被合成出來(lái)僅兩年時(shí)間,而臨床試驗(yàn)更是只進(jìn)行了十個(gè)月。

用途

巰嘌呤主要用于急性白血?。ò毙粤<?xì)胞白血病和急性淋巴細(xì)胞白血?。┑木S持治療,同時(shí)也被用于治療惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、真紅細(xì)胞增多癥、銀屑病關(guān)節(jié)炎、和炎癥性腸炎(如克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎)。

有研究顯示巰嘌呤在體外具有抗副結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium paratuberculosis)的活性。

作用機(jī)理

巰嘌呤是一種嘌呤類似物,屬于嘌呤拮抗劑類抗代謝物。它能夠抑制酰胺轉(zhuǎn)移酶,從而干擾嘌呤核苷酸合成;能夠抑制次黃嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)為腺嘌呤核苷酸及次黃嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)為黃嘌呤核苷酸、鳥嘌呤核苷酸的過程;還能夠抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的合成及引起脫氧腺苷三磷酸(dATP)和脫氧鳥苷三磷酸(dGTP)水平的下降。這使得巰嘌呤能夠有效抑制DNA的合成,從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

不良反應(yīng)

巰嘌呤的不良反應(yīng)較多,且可能達(dá)到很嚴(yán)重的程度。

其中較輕的有腹瀉、惡心、嘔吐、食欲減退、疲倦、過敏反應(yīng)(如皮疹和發(fā)癢)、脫發(fā)等;較嚴(yán)重的則有:骨髓抑制、發(fā)熱、咽喉痛、口腔潰瘍、出血、黃疸等;十分嚴(yán)重的(但較罕見)的有血尿、黑糞癥、急性尿酸性腎病、致死性肝中毒等。

骨髓抑制是巰嘌呤最常見的副作用之一;患者最好每周進(jìn)行一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查,并在發(fā)現(xiàn)無(wú)法解釋的白細(xì)胞或其他血細(xì)胞計(jì)數(shù)大幅度異常下降時(shí)停止用藥。

出現(xiàn)骨髓抑制的病人應(yīng)檢查是否缺乏硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMT)。TPMT在巰嘌呤和硫鳥嘌呤等巰基嘌呤類藥物的代謝中有著重要的作用——患有TPMT缺乏癥的人(占總?cè)丝诩s300分之一)在使用這些藥物的時(shí)候更容易出現(xiàn)嚴(yán)重甚至致命的骨髓抑制。對(duì)這類病人來(lái)說(shuō),若有必要?jiǎng)t仍可繼續(xù)使用巰嘌呤治療,但必須使用一個(gè)較低的劑量。

注意事項(xiàng)

抗痛風(fēng)藥別嘌醇能夠抑制代謝巰嘌呤的黃嘌呤氧化酶的活性,因此同時(shí)使用兩藥的的患者容易導(dǎo)致巰嘌呤中毒。在這種情況下應(yīng)該減少巰嘌呤的劑量或停用巰嘌呤。不過最近有研究顯示,利用這種藥物相互作用在巰嘌呤治療時(shí)適量使用別嘌醇能夠顯著提高巰嘌呤對(duì)炎癥性腸病無(wú)應(yīng)答者(即對(duì)治療無(wú)反應(yīng))的療效,并且相對(duì)于增加糖皮質(zhì)激素用量的方法來(lái)說(shuō)更加安全。

作為一種免疫抑制劑,巰嘌呤會(huì)減弱免疫系統(tǒng)抵抗感染的能力。接受治療的患者在接種疫苗時(shí)必須經(jīng)過主治醫(yī)生批準(zhǔn),并且禁止注射活疫苗(如輪狀病毒疫苗、脊髓灰質(zhì)炎疫苗);最近注射疫苗的患者則應(yīng)避免使用此藥。

一般來(lái)說(shuō),醫(yī)生不推薦懷孕時(shí)使用巰嘌呤,因?yàn)檠芯孔C實(shí)使用巰嘌呤(或類似的硫唑嘌呤)的孕婦的胎兒異常率與流產(chǎn)率分別是正常人的7倍和20倍。但不同于有同樣效果的甲氨蝶呤,巰嘌呤并不是一種有效的墮胎藥;1999年的一項(xiàng)研究中所有使用它墮胎的孕婦身上在兩周之后都觀察到了胎兒心臟活動(dòng),因而不得不進(jìn)行吸引流產(chǎn)。

致癌性

巰嘌呤在動(dòng)物和人類身上能夠引起染色體變化,且有研究顯示高劑量巰嘌呤與其它細(xì)胞毒藥物合用會(huì)增加患上白血病的風(fēng)險(xiǎn)。不過科學(xué)家認(rèn)為,對(duì)于巰嘌呤本身,盡管不能排除致癌性的可能,這種可能性總體來(lái)說(shuō)是很小的;國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)也僅將其列為第三類物質(zhì)(尚不能確定其是否對(duì)人體致癌)。