90-50-6 / 關(guān)于3,4,5-三甲氧基肉桂酸的介紹

【概述】^{[1] [2] [3]}

3,4,5-三甲氧基肉桂酸是常用藥物中間體，可用于合成血管擴張藥桂哌齊特等。馬來酸桂哌齊特 ( Cinepazide M aleate), 化學名為 1 - [ ( 1 -吡咯烷羰基)甲基] -4-( 3,4,5-三甲氧基肉桂?；?哌嗪順丁烯二酸鹽 , 分子式為 C26H35N3O2 , 馬來酸桂哌齊特具有弱鈣離子阻滯作用 , 能阻止鈣離子跨膜進入血管平滑肌細胞內(nèi)而引起平滑肌松弛, 使腦血管、冠狀血管、外周血管擴張，使血管痙攣緩解 , 阻力下降, 血流量增加；另可以抑制血小板凝聚, 減少氧自由基產(chǎn)生, 減少中性粒細胞對血管內(nèi)皮細胞的趨化, 提高紅細胞的韌性和變形能力, 并降低血液黏度, 從而改善微循環(huán)灌注。臨床適應癥主要有腦血管疾病、心血管疾病、 外周血管疾病、 眼底血管病引發(fā)的耳鳴耳聾等。 1992 年法國狄朗藥廠生產(chǎn)的桂哌齊特注射液曾獲準進口我國, 在2002年北京四環(huán)制藥有限公司獲得了生產(chǎn)馬來酸桂哌齊特的生產(chǎn)批文。其合成方法，主要都采用了3,4,5-三甲氧基肉桂酸經(jīng)?；玫?3 ,4 , 5 -三甲氧基肉桂酰氯，再與1 - [ (1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪反應得到桂哌齊特游離堿，然后再與馬來酸成鹽得到馬來酸桂哌齊特的路線。合成桂哌齊特游離堿的最佳反應條件為:3,4,5 -三甲氧基肉桂酸為2.52mol , 反應物摩爾比r=1. 0∶1. 5∶1. 0，冷卻至 3~5℃, 攪拌析晶2 h 。

3 , 4, 5-三甲氧基肉桂酸異丙胺是1983年日本報道的新抗癲病藥，其特點是活性強，毒性低，比1980年前后臨床試用的Cinormide作用好。3,4,5-三甲氧基肉桂酸異丙胺的抗驚厥活性至少要比Cinormide強一倍，而且LD₅₀較大。3,4,5-三甲氧基肉桂酸可作為合成此類化合物的原料。

【制備方法】^[1]

丙酮 (300ml)和碳酸鉀(48.3g,0.35mol)加至500ml三頸瓶中，分批加入2 (12.6 g，0.l mol)，室溫攪拌30min，滴加硫酸二甲酯(3l.3ml,0.33mol )，升溫至60℃攪拌2h ，加入水(30ml) 淬滅反應。用乙酸乙酯(100ml*4) 萃取,合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液蒸除乙酸乙酯，剩余物用石油醚重結(jié)晶，得固體3 (16.46 g,9 8 % )，mp43℃[文獻( Aldrich，2005：1850):4 3-45℃]

3 ( 15.12g，0.09mol )和DMF (27.8ml，0.36 mol)加至250ml 三頸瓶中，冰水浴攪拌滴加三氯氧磷( 16.5ml，0.18 mol ) ，0.5 h內(nèi)滴畢。室溫攪拌l h后升至6 0℃再攪拌2h ，75 ℃反應至TLC顯示3反應完全。攪拌下將反應液倒入冰水(3 00ml) 中，加1 0 %氫氧化鈉溶液中和，冷卻至1 0℃以下，過濾，濾餅水洗后干燥，得白色顆粒狀固體 4 (15. 35g，8 7 % ) ，mp 73-75 ℃(文獻: 73-75℃)

4 (13.72g，0.07mol ) 、丙二酸 ( 10.94g，0.1 l mol) 和吡啶( 9.l ml，0.l lmol) 加 至100 m l三頸瓶中，9 0℃加入哌啶( 0.17 ml ，1.8mmol ) ，回流2h后冷卻至室溫，加入 3mol /L鹽酸 (50ml)，產(chǎn)生大量白色沉淀 ，抽濾，濾餅用水洗滌 、 乙醇重結(jié)晶，干燥后得淡黃色針狀晶體1 .( 4.20g， 9 3 % ) , mp123℃ (文獻: 123.5 -12 4℃) 。¹HNMR(CDCl₃)δ: 12.12 (s,1H,COOH) , 7.62(d , J=15.9lHz , 1H ) , 6.76 (s ,2H , A rH ) , 6.36 ( d , J=15.9l Hz ,1H ) , 3.89 (s , 6 H ,OM e ) , 3.88 (s , 3H , OMe)。

【參考資料】

[1]張廣貴,張應鵬,茍國俊,蘇策.3，4，5-三甲氧基肉桂酸的制備[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2007(11):761-762.

[2]金曉峰, 田春貴, 周付潮,等. 一種簡化的馬來酸桂哌齊特的合成方法[J]. 黑龍江大學工程學報, 2011, 02(1):57-60.

[3]凌仰之, 劉滿生, 陶成,等. 3,4,5-三甲氧基肉桂酰胺類化合物的合成及其抗驚活性[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 1987(2).