142-29-0 / Cu催化環(huán)戊烯的不對(duì)稱去對(duì)稱芳基化

自Shibasaki、Overman等人利用分子內(nèi)的不對(duì)稱Heck反應(yīng)在構(gòu)建手性季碳中心方面取得了顯著的進(jìn)展后，研究分子間的不對(duì)稱Heck反應(yīng)實(shí)現(xiàn)烯烴的芳基化過(guò)程也得到了人們的密切關(guān)注。1991年，Tamio Hayashi教授首次報(bào)道了Pd催化2,3-二氫呋喃與三氟甲磺酸芳基酯的不對(duì)稱芳基化反應(yīng)。隨后芳基重氮鹽和鹵代芳香烴作為芳基化試劑也可應(yīng)用于環(huán)狀烯烴和非環(huán)狀烯基醇的不對(duì)稱芳基化反應(yīng)。根據(jù)Heck反應(yīng)的機(jī)理，環(huán)戊烯發(fā)生芳基化時(shí)通常會(huì)伴隨著C=C雙鍵遷移，并由此產(chǎn)生手性碳中心。2015年，A. L. Lee課題組報(bào)道了Pd(II)催化2,2-二取代-環(huán)戊烯基-1,3-二酮與芳基硼氧六環(huán)的氧化不對(duì)稱芳基化反應(yīng)，成為唯一一例芳基化過(guò)程中C=C鍵未發(fā)生遷移的反應(yīng)。除了Pd催化的轉(zhuǎn)化過(guò)程外，Cu催化雙芳基碘鹽對(duì)烯烴及炔烴的芳基化反應(yīng)同樣得到人們密切的關(guān)注。2011年，Matthew Gaunt和David MacMillan教授分別獨(dú)立報(bào)道了Cu催化雙芳基碘鹽對(duì)烯醇硅醚的α位不對(duì)稱芳基化反應(yīng)。隨后人們相繼發(fā)展了色胺及烯丙基酰胺的對(duì)映選擇性芳基化環(huán)化反應(yīng)、芳基化半頻哪醇重排反應(yīng)。以上所有反應(yīng)均需使用強(qiáng)富電子烯烴或鄰位包含雜原子的張力環(huán)狀烯烴，或者通過(guò)內(nèi)源親核試劑穩(wěn)定反應(yīng)初期的碳正離子中間體方能實(shí)現(xiàn)。

瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院（EPFL）的祝介平教授團(tuán)隊(duì)基于前期對(duì)過(guò)渡金屬催化烯烴的不對(duì)稱碳官能團(tuán)化反應(yīng)的研究，最近報(bào)道了Cu催化雙芳基碘鹽對(duì)前手性4-取代的環(huán)戊烯和4,4-二取代的環(huán)戊烯的不對(duì)稱芳基化反應(yīng)。該反應(yīng)在原位生成的手性銅-雙噁唑啉配合物的催化作用下，能以良好的產(chǎn)率和優(yōu)秀的對(duì)映選擇性得到手性的芳基化產(chǎn)物，環(huán)己基修飾的雙噁唑啉配體在對(duì)映選擇性的控制方面具有重要的作用。相關(guān)工作發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed. 上，第一作者為Hua Wu博士。

圖1. 烯烴的對(duì)映選擇性芳基化反應(yīng)。圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者以4,4-二取代的環(huán)戊烯1a與雙芳基碘鹽2a作為模板底物，選擇Cu(OTf)2作為銅鹽、2,6-二叔丁基吡啶作為添加劑，考察不同雙噁唑啉配體、雙芳基碘鹽陰離子及溶劑對(duì)該反應(yīng)的影響。當(dāng)使用雙噁唑啉L10作配體、AsF6-作為雙芳基碘鹽的陰離子、DCM作為溶劑，反應(yīng)在80 ℃的條件下進(jìn)行8 h，能以76%的分離收率和95%的ee值得到產(chǎn)物3a。

圖2. 反應(yīng)條件的篩選。圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.

在最優(yōu)條件下，作者對(duì)雙芳基碘鹽的底物適用范圍進(jìn)行了考察。芳香環(huán)上修飾不同的官能團(tuán)如F、Cl、Br、OMe、CF3、CO2Et等都可以很好地兼容，噻吩等雜芳香烴的雙芳基碘鹽也能參與反應(yīng)。

圖3. 雙芳基碘鹽底物適用范圍的考察。圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.

此外，作者還對(duì)不同取代基修飾的4,4-二取代環(huán)戊烯底物進(jìn)行了考察。酰胺α位的H對(duì)該反應(yīng)沒(méi)有明顯的影響。不同脂肪及芳香取代基修飾的底物都能順利地參與反應(yīng)。

此外，作者還對(duì)不同取代基修飾的4,4-二取代環(huán)戊烯底物進(jìn)行了考察。酰胺α位的H對(duì)該反應(yīng)沒(méi)有明顯的影響。不同脂肪及芳香取代基修飾的底物都能順利地參與反應(yīng)。

圖4. 4,4-二取代環(huán)戊烯底物適用范圍的考察。圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.

值得一提的是，在過(guò)去報(bào)道的酚或醇可以與雙芳基碘鹽反應(yīng)生成芳基醚物種，在該體系中，環(huán)戊-3-烯-1醇的烯基可以高選擇性地與雙芳基碘鹽發(fā)生反應(yīng)，醇羥基不會(huì)受到影響。另外，N-(環(huán)戊-3-烯)-1-三甲基乙酰胺也可以高效地參與反應(yīng)，得到的產(chǎn)物還通過(guò)X射線單晶衍射表征加以確認(rèn)。

圖5. 環(huán)戊烯基醇和環(huán)戊烯基胺類(lèi)底物適用范圍的考察。圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.

基于過(guò)去對(duì)該類(lèi)催化反應(yīng)的研究和認(rèn)識(shí)，作者提出了如下可能的反應(yīng)機(jī)理：雙芳基碘鹽2對(duì)原位生成的Cu(I)物種A氧化加成生成得到芳基Cu(III)物種B，B與Weinreb酰胺1的羰基和烯烴雙鍵配位生成中間體C。C經(jīng)烯烴的親電芳基化反應(yīng)生成碳正離子中間體D，D消除質(zhì)子得到最終產(chǎn)物，并重生Cu(I)催化劑。

圖6. 反應(yīng)可能的機(jī)理。圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.

為了進(jìn)一步證明該方法的實(shí)用性，作者還對(duì)產(chǎn)物3a進(jìn)行了多種衍生化。3a接受格氏試劑的進(jìn)攻生成酮5和6，在LiAlH4的還原條件下得到醛7。同時(shí)，3a經(jīng)過(guò)皂化、烯烴碘化-羥基化、并發(fā)生分子內(nèi)酯化反應(yīng)得到橋環(huán)產(chǎn)物9。4a經(jīng)過(guò)羥基導(dǎo)向的Simmons-Smith環(huán)丙烷化反應(yīng)可以生成雙并環(huán)物種10，由此提供了高效合成γ-氨基丁酸受體抑制劑thujone (11)衍生物的新途徑。

圖7. 產(chǎn)物的衍生化。圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.

祝介平教授團(tuán)隊(duì)發(fā)展了Cu催化非手性4-取代的環(huán)戊烯和4,4-二取代的環(huán)戊烯烴與二芳基碘鹽的不對(duì)稱去對(duì)稱芳基化反應(yīng)。反應(yīng)具有良好的產(chǎn)率和優(yōu)秀的對(duì)映選擇性，官能團(tuán)兼容性好。除了環(huán)戊烯基酰胺外，環(huán)戊烯基醇、環(huán)戊烯基胺也能很好地參與反應(yīng)。此外，作者還對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行了多種衍生化，證實(shí)了產(chǎn)物具有重要的實(shí)用價(jià)值。

Copper-Catalyzed Enantioselective Arylative Desymmetrization of Prochiral Cyclopentenes with Diaryliodonium Salts

Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 2721, DOI: 10.1002/anie.201713329

導(dǎo)師介紹

祝介平

https://www.x-mol.com/university/faculty/2766