486-66-8 / 大豆甙元的生物活性及其在腸內(nèi)的轉(zhuǎn)化、代謝

生物活性^【1】

1．雌性激素樣活性

小鼠實(shí)驗(yàn)表明，使子宮增重20mg(給藥4天)需要大豆甙元2．5mg，其作用比雌酮小，其相對(duì)強(qiáng)度僅為0．75：6900(作用機(jī)制參見“染料木素”)，其作用強(qiáng)于染料木素和鷹嘴豆芽素A。大豆甙元的代謝產(chǎn)物4一羥基苯基一2，4一二羥基苯基酮無雌性激素樣活性。

2．抗腫瘤作用

具有抑制癌灶血管生成的作用。此可能是大豆甙元抗癌作用的基礎(chǔ)。

3．對(duì)心血管疾病的作用

大豆甙元通過特異性抑制酪氨酸蛋白激酶的活性，對(duì)參與動(dòng)脈粥樣硬化形成的增殖期內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和血小板等細(xì)胞毒作用，抑制細(xì)胞粘附、改變生長因子活性、抑制堿性成纖維細(xì)胞生長因子誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞遷移等。同時(shí)，大豆甙元作為抗氧化劑可保護(hù)低密度脂蛋白免受氧化修飾，從多方面抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成。

由于大豆甙元有雌性激素樣活性，作用于肝細(xì)胞的雌性激素受體，上調(diào)低密度脂蛋白受體，增加其活性，增強(qiáng)了對(duì)膽固醇的清除，并通過抑制膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸的限速酶(膽固醇一7α一羥化酶)而影響膽固醇自身的穩(wěn)定。

4．對(duì)骨質(zhì)疏松的作用

抗骨質(zhì)疏松藥物7一異丙氧異黃酮(7一isopmpoxyisoflavone，Ipriflavone)體內(nèi)可代謝為大豆甙元，該藥物在劑量200～600mg／天可有效提高骨質(zhì)，防止絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。

5．抗氧化作用

羥基異黃酮類化合物具有非常明顯的抗氧化作用，其抗氧化活性與4^/一OH和5^/一OH有關(guān)，酚羥基作為供質(zhì)子體通過與自由基反應(yīng)而捕獲自由基，終止連鎖反應(yīng)。

6．解痙作用

大豆甙元對(duì)小鼠小腸有解痙作用，強(qiáng)度為罌粟堿的1／3。

7．抗缺氧作用

大豆甙元有明顯的抗缺氧作用，臨床觀察表明療效與葛根總黃酮療效相似。

吸收

天然的大豆甙元以糖苷形式存在，即：大豆黃苷(daidzin)。當(dāng)將大豆甙元以lOumol/L濃度加入到Caco一2細(xì)胞單層頂側(cè)(黏膜)時(shí)，2.0h后頂側(cè)溶液中大豆甙元消失，此時(shí)其葡萄糖醛酸苷／硫酸酯共價(jià)結(jié)合物濃度為1～2umol/L；底側(cè)(漿膜)溶液中大豆甙元及其葡萄糖醛酸苷／硫酸酯共價(jià)結(jié)合濃度增加，達(dá)到給予濃度的15％。

腸內(nèi)細(xì)菌生物轉(zhuǎn)化^【1】

大豆黃苷可被腸內(nèi)細(xì)菌水解為大豆甙元。大豆甙元進(jìn)一步被腸內(nèi)細(xì)菌代謝為雌馬酚(equ01)。其代謝機(jī)制為黃酮類化合物C環(huán)的D型開裂，代謝機(jī)制如下圖。將[4—¹⁴C]一大豆甙元口服，在尿中可檢出大豆甙元和代謝產(chǎn)物0一去甲基安哥拉紫檀素(0一demethylangolensin)、雌馬酚(70％)和4一羥基芐基一2，4一二羥基苯基酮。大豆甙元一部分被腸內(nèi)細(xì)菌轉(zhuǎn)化，一部分自小腸黏膜吸收入血。吸收進(jìn)入體內(nèi)的大豆甙元一部分經(jīng)腸肝循環(huán)再次被腸內(nèi)菌轉(zhuǎn)化，另一部分在肝臟化合形成其他代謝產(chǎn)物以及硫酸酯或葡萄糖醛酸結(jié)合體隨尿液或糞便排出體外。

分布

給大鼠按40mg·kg-1劑量靜脈注射大豆甙元，15min時(shí)點(diǎn)以血漿、肝、肺、腎、肌肉分布量最高，心和脾分布量較低，腦組織也有分布。

大豆甙元存在明顯的蛋白結(jié)合特性，與血漿蛋白的平均結(jié)合率為42．2％。比大豆甙元的前體化合物葛根素的血漿蛋白結(jié)合率還要高(參見“葛根素”)。

代謝

將大豆甙元與人肝臟微粒體一起溫孵培養(yǎng)，可產(chǎn)生六個(gè)代謝產(chǎn)物，分別為：6，7，4^/一三羥基異黃酮(6，7，4^/trihydroxyisoflavone，I)、7，3 ^/，4^/一三羥基異黃酮(7，3^/，4^/一trihydroxyisoflavone，II)、7，8，4^/一三羥基異黃酮(7，8，4^/一trihydroxyisoflavone，Ⅲ)、7，8，3^/，4^/一四羥基異黃酮(7，8，3 ^/，4^/一tetrahydroxyisoflavone，IV)、6，7，8，4 ^/一四羥基異黃酮(6，7，8，4^/tetrahydroxyisoflavone，V)和6，7，3^/，4^/一四羥基異黃酮(6，7，3 ^/，4^/tetrahydroxyisoflavone，VI)。用CYP基因重組酶與大豆甙元一起溫孵培養(yǎng)，亦可產(chǎn)生6，7，4 ^/一三羥基異黃酮、7，3^/，4^/一三羥基異黃酮和7，8，4 7一三羥基異黃酮。人肝臟微粒體和CYP基因重組酶轉(zhuǎn)化大豆甙元為6，7，4^/一三羥基異黃酮、7，3^/，4^/一三羥基異黃酮和7，8，4^/一三羥基異黃酮是由CYPlA2介導(dǎo)的。

這些代謝產(chǎn)物都是羥基化代謝產(chǎn)物，羥基化位置都發(fā)生在芳香環(huán)上；I―Ⅲ是單羥基化代謝產(chǎn)物，Ⅳ一Ⅵ是雙羥基化代謝產(chǎn)物。其中，Ⅲ是主要代謝產(chǎn)物，I和Ⅱ次要的代謝產(chǎn)物，雙羥基化的Ⅳ一Ⅵ是微量代謝產(chǎn)物。它們的結(jié)構(gòu)如圖所示。

將大豆甙元與牛瘤胃液在39℃溫孵，大豆甙元從開始至溫孵6h的濃度為12．92ug/mL；至24h，下降到1．30 ug/mL，在溫孵6h可檢測(cè)到雌馬酚，18h時(shí)的濃度是16．94ug/mL；至24h，為12．64 ug/mL。

按60mg/kg劑量給大鼠灌胃大豆甙元，在累積24h的尿液中可檢出原形藥物和二種代謝產(chǎn)物，分別鑒定為：大豆甙元7一O—β—D一葡萄糖醛酸苷(daidzein 7—0一β—D一glucuronide)和大豆甙元4’一氧一硫酸酯(daidzein 4’一0一sulfate，M一3)，如下圖示。其中，大豆甙元7一O一8一D一葡萄糖醛酸苷是主要代謝產(chǎn)物，大豆甙元4’一氧一硫酸酯是次要代謝產(chǎn)物。

參考文獻(xiàn)

[1] 楊秀偉編著,中藥成分的吸收、分布、代謝、排泄、毒性及藥效 上冊(cè),中國醫(yī)藥科技出版社,2006年8月,第643頁