78888-18-3 / 叔丁氧基 N-氨基甲酸丙烯的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

叔丁氧基 N-氨基甲酸丙烯是一種有機(jī)中間體，可由烯丙胺與Boc2O反應(yīng)制備得到。有文獻(xiàn)報(bào)道其可用于制備BACE1抑制劑。

制備^[1]

在0℃向化合物烯丙胺(8.80g，154.1mmol)的CH2Cl2(150mL)溶液中添加TEA(32.2mL， 231.2mmol)和Boc2O(40.4g，185.3mmol)。在0℃將反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌0.5h，使得其加熱至 室溫并攪拌5h。然后使混合物在CH2Cl2(150mL)與水(150mL)之間分配。分離出水層并用 CH2Cl2(2×150mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥、濃縮，得到作為無(wú) 色油狀物的期望的化合物叔丁氧基 N-氨基甲酸丙烯(22.0g，91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.90-5.77(m，1H)，5.17(dq，J＝17.1，1.7Hz，1H)，5.10 (dq，J＝10.4，1.4Hz，1H)，4.64(brs，1H)，3.74(t，J＝5.2Hz，2H)，1.45(s，9H).

應(yīng)用^[2]

叔丁氧基 N-氨基甲酸丙烯可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的BACE1抑制劑。

阿爾茨海默病（Alzheimer‘s Disease，AD）是一種以進(jìn)行性記憶缺失和 認(rèn)知障礙為主要臨床病征的神經(jīng)退行性疾病。由β淀粉樣蛋白（β-amyloid, Aβ）形成的淀粉樣蛋白斑和tau蛋白磷酸化形成的神經(jīng)纖維纏結(jié) （Neurofibrillar Tangles,NFTs）是AD的兩大病理特征。Aβ在AD的病理發(fā) 展中發(fā)揮著重要的作用。它可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、增加氧化應(yīng)激、誘導(dǎo)神經(jīng)炎 癥，從而導(dǎo)致神經(jīng)毒性。另外，Aβ可以導(dǎo)致神經(jīng)樹突棘丟失、抑制長(zhǎng)時(shí)程增 強(qiáng)（Long-Term Potentiation,LTP），從而抑制神經(jīng)突觸可塑性。因此，阻斷Aβ 的產(chǎn)生及其神經(jīng)毒性是AD治療的一個(gè)重要策略。

Aβ是由β淀粉樣前體蛋白（Amyloid Precursor Protein，APP）經(jīng)不同的 分泌酶（secretases）酶切水解產(chǎn)生的。APP經(jīng)β-分泌酶酶切產(chǎn)生胞外段sAPPβ 和β-CTF（C-terminal Fragment,CTF）。sAPP被釋放出來(lái)，跨膜的β-CTF進(jìn) 一步被γ-分泌酶酶切產(chǎn)生Aβ。因此，阻斷β-分泌酶和γ-分泌酶的酶切，從 而降低Aβ的產(chǎn)生，是治療AD的一個(gè)重要方案。然而，γ-分泌酶除了酶切 APP外，還參與多種蛋白的水解酶切過(guò)程如notch,Erb4等。阻斷γ-分泌酶有 可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞正常的功能障礙。BACE1是具有跨膜結(jié)構(gòu)的新型天冬氨酸蛋 白酶。研究發(fā)現(xiàn)，BACE1如果不是酶切APP唯一的β-分泌酶，也是最重要 的一個(gè)。在BACE1基因敲除小鼠與過(guò)表達(dá)APP的轉(zhuǎn)基因小鼠雜交的小鼠腦 內(nèi)，Aβ的產(chǎn)生、Aβ誘導(dǎo)的病理特征及學(xué)習(xí)記憶能力的損害都有很大的改善。 所以，BACE1是AD治療藥物研發(fā)中的一個(gè)重要的靶標(biāo)。然而，由于BACE1 的酶活性位點(diǎn)比較大，一般較大的小分子化合物才能抑制其活性。然而，血 腦屏障往往對(duì)分子量比較大的小分子化合物的通透性比較差。這嚴(yán)重限制了 直接以BACE1為靶點(diǎn)的藥物的研發(fā)。因此，尋找和探索抑制BACE1活性的 蛋白及機(jī)制，為治療AD提供新的、更為可行的靶標(biāo)，具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201380070786.8 可用于治療由黏膜水化不足造成的疾病的氯-吡嗪甲酰胺衍生物

[2] Bioorganic & Medicinal Chemistry, 28(1), 115194; 2020