7252-83-7 / 2-溴-1,1-二甲氧基乙烷的活化方法和應(yīng)用舉例

背景及概述^[1]

2-溴-1,1-二甲氧基乙烷是一種含溴的醫(yī)藥中間體。醫(yī)藥及醫(yī)藥中間體工業(yè)需溴的產(chǎn)品近60種。目前制藥工業(yè)年需溴量為1.6萬(wàn)噸左右，隨著工業(yè)技術(shù)的提高與進(jìn)步，市場(chǎng)會(huì)逐漸擴(kuò)大，耗溴的醫(yī)藥中間體會(huì)有較大的發(fā)展。

活化方法^[1]

在生產(chǎn)醫(yī)藥中間體2-溴-1,1-二甲氧基乙烷過(guò)程中通過(guò)加碳酸氫銀粉末去除多余的溴離子，使其變得有活性，不容易分解。

在反應(yīng)槽中依次加入溴、醋酸乙烯，溶液混合；在55℃溫度下攪拌步驟1），開(kāi)啟攪拌器,把一定比例的醇水混合液加入進(jìn)行醇化；在105～140℃加熱，蒸餾；通過(guò)循環(huán)過(guò)濾裝置過(guò)濾，并加入碳酸氫銀粉末0.1g-0.5g；用氫氧化鈉水溶液洗滌；將洗滌后樣品分離、干燥后，即可得成品2-溴-1,1-二甲氧基乙烷；

再次加入碳酸氫銀粉末0.1g-0.5g，得出活化性高不容易分解的成品2-溴-1,1-二甲氧基乙烷。

應(yīng)用^[2-3]

報(bào)道一、

4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶是制備活性藥物成分的關(guān)鍵中間體。在文獻(xiàn)中已知該物質(zhì)作為中間體制備包括但不限于例如魯索利替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)、奧拉替尼(oclacitinib)、巴瑞克替尼(baricitinib)、依他替尼(itacitinib)、AZD-5363和佩文迪斯達(dá)(pevonedistat)。

2-溴-1,1-二甲氧基乙烷可用于制備4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，包括以下步驟：a)通過(guò)使2-氰基乙酸乙酯與2-溴-1,1-二甲氧基乙烷偶聯(lián)制備2-氰基-4,4-二甲氧基丁酸乙酯；b)通過(guò)將甲脒添加至2-氰基-4,4-二甲氧基丁酸乙酯制備4-羥基-6-氨基-5-(2,2-二甲氧基乙基)嘧啶；c)將4-羥基-6-氨基-5-(2,2-二甲氧基乙基)嘧啶轉(zhuǎn)化為4-羥基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；以及d)將4-羥基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶轉(zhuǎn)化為4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。與現(xiàn)有技術(shù)已知的方法相比，該方法提供了增高的收率、更少的副產(chǎn)物和降低的廢物。

報(bào)道二、

CN201711020146.2公開(kāi)了一種(甲?；鶃喖谆?三苯基正鏻的制備方法涉及化學(xué)物質(zhì)制備技術(shù)領(lǐng)域，具體包括如下步驟：將2-溴-1,1-二甲氧基乙烷在酸性條件下進(jìn)行水解反應(yīng)得到1-溴乙醛；再將1-溴乙醛與三苯基膦反應(yīng)得到過(guò)渡態(tài)中間體季膦鹽2-醛乙基三苯基溴化膦；再在非質(zhì)子溶劑中加堿處理，失去一分子的溴化氫可得產(chǎn)物(甲?；鶃喖谆?三苯基正鏻。本發(fā)明具有合成路線短，合成容易，操作簡(jiǎn)單，且原料便宜易得，副反應(yīng)少，具有較高的產(chǎn)率且制備的(甲?；鶃喖谆?三苯基正鏻純度較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN201810751991.5 一種活化2-溴-1,1-二甲氧基乙烷的方法

[2] CN201610655806.3制備4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法

[3]CN201711020146.2一種（甲酰基亞甲基）三苯基正鏻的制備方法