112704-79-7 / 4-溴-2-氟苯甲酸的制備方法和用途介紹

背景及概述^[1]

4-溴-2-氟苯甲酸是一種有機中間體，可由2-氟-4-溴甲苯為原料，通過氧化反應(yīng)制備得到。有文獻報道其可用于制備恩雜魯胺中間體和維奈托克關(guān)鍵中間體。

制備^[3]

2-氟-4-溴甲苯25g(132.3mmol,1.0eq)，AIBN 521mg(3.2mmol,0.024eq)，Co(OAc)₂·4H₂O 1.6g(6.5mmol,0.049eq)，NaBr 449mg(4.4mmol,0.033eq)，溶于HOAc 250mL(10V)中，攪拌全溶待用，將反應(yīng)盤管外浴溫度升至130℃，用氧氣調(diào)節(jié)盤管壓力1.2MPa，進而開始打料，體系停留時間1.5h，氧氣3～5eq。將體系直接泵入375mL純化水中，用NaOH固體將體系pH調(diào)至12～14，用125mL MTBE萃取水相兩次，水相再用濃HCl調(diào)pH至1，有大量固體析出，過濾得到目標(biāo)產(chǎn)品25.5g，收率88％。¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.38–7.42(m,2H),7.89(t,1H,J＝7.88)。

應(yīng)用^[1-2]

應(yīng)用一、

CN201811588915.3報道了4-溴-2-氟苯甲酸可用于制備一種恩雜魯胺中間體，其特征在于：包括如下步驟：將4-溴-2-氟苯甲酸與氯化亞砜加入到有機溶劑中，抽空換氮氣在80-100攝氏度反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，蒸干溶劑，得到4-溴-2-氟苯甲酰氯，將有機溶劑加入到2-溴-4-氟苯甲酰氯，緩慢加入甲胺水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH=8～9繼續(xù)反應(yīng)。待反應(yīng)結(jié)束，用有機溶劑萃取，收率有機相，蒸干溶劑得到4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。本發(fā)明以4-溴-2-氟苯甲酸、2-氨基異丁酸為原料，在鹵化亞銅催化和配體輔助以及縛酸劑的作用下通過取代反應(yīng)制備，收率為75%，但是通過優(yōu)化條件，篩選出了更加低廉的乙酰丙酮作為配體，極大的降低了成本。

應(yīng)用二、

CN201910370108.2報道了一種維奈托克關(guān)鍵中間體的合成方法。本發(fā)明以4-溴-2-氟苯甲酸（Ⅰ）為原料，經(jīng)酯化得4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯（Ⅱ），4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯（Ⅱ）進一步與5-羥基-7-氮雜吲哚（Ⅲ）發(fā)生取代反應(yīng)，即可得維奈托克的中間體4-溴-2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基]苯甲酸叔丁酯（Ⅳ），該方法比傳統(tǒng)的格式試劑法操作簡單，避免了無水無氧的苛刻條件，且經(jīng)過改良后收率與純度更高，可明顯提高下一步的取代反應(yīng)收率。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明] CN201811588915.3 一種恩雜魯胺中間體合成方法

[2] CN201910370108.2一種維奈托克關(guān)鍵中間體的合成方法

[3] [中國發(fā)明] CN201910518163.1 取代苯甲酸類有機物的連續(xù)化合成方法