6702-50-7 / 3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯的制備

背景及概述^[1][2]

3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯是一種重要的有機(jī)合成藥物中間體，廣泛應(yīng)用于藥物合成行業(yè)。已公開的專利文獻(xiàn)WO2002092548A1中敘述利用3-羥基-4-甲氧基苯甲醛氧化制備2-羥基-3-甲氧基苯甲酸，已公開的專利文獻(xiàn)WO2008144982A1中敘述利用3-羥基-4-甲氧基苯甲酸與甲醇酯化反應(yīng)制備2-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯。這些方法的合成路線長(zhǎng)，以3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為原料合成3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯經(jīng)過(guò)多步反應(yīng)，總產(chǎn)率低、副產(chǎn)物多、生產(chǎn)工序多、不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯

應(yīng)用^[3]

制備3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯

向干燥的250mL三口燒瓶中依次加入10.36g3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯、15.48g碳酸鉀、9.15g溴乙烷、209mL丙酮，升溫至50℃，磁力攪拌下反應(yīng)4.5小時(shí)，在反應(yīng)2小時(shí)時(shí)再加入9.15g溴乙烷。在反應(yīng)結(jié)束后，收集產(chǎn)物至250ml圓底燒瓶，并加入80ml飽和食鹽水和50mL乙酸乙酯混合，回收濾液，再加入50mL乙酸乙酯萃取，取有機(jī)相減壓蒸餾，得固體產(chǎn)物3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯6.69g，收率60.2％。。

制備^[2]

方法一：

1、將3-羥基-4-甲氧基苯甲醛與甲醇、五氧化二釩和過(guò)氧化氫反應(yīng)，3-羥基-4-甲氧基苯甲醛與甲醇、五氧化二釩、過(guò)氧化氫的摩爾比為1∶50∶0.3∶1.2，反應(yīng)溫度5℃，反應(yīng)時(shí)間8小時(shí)。

2、前述步驟結(jié)束后，過(guò)濾，減壓蒸餾濾液并冷凝回收甲醇，用乙醚萃取，減壓蒸餾并回收乙醚，得到粗品。

3、粗品通過(guò)硅膠層析柱層析得到3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯。

將步驟2中蒸餾回收的甲醇用于步驟1的反應(yīng)，蒸餾回收的乙醚可以在步驟2中重復(fù)利用，將步驟2過(guò)濾后的濾渣收集處理，以避免污染環(huán)境。

方法二：

向干燥的100mL三口燒瓶中依次加入15g3-羥基-4-甲氧基苯甲酸、165ml甲醇、540uL濃硫酸，升溫至55℃，磁力攪拌下反應(yīng)過(guò)夜。使用薄層色譜法判斷反應(yīng)進(jìn)程，展開劑為乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1。結(jié)束反應(yīng)完成后，收集產(chǎn)物，并將產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中進(jìn)行減壓蒸餾除去甲醇，剩余物用20mL乙酸乙酯萃取，并加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液中和，取有機(jī)相，減壓蒸餾除去乙酸乙酯，得到固體產(chǎn)物3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯11.86g，收率67.7％。

主要參考資料

[1]袁立, 郝金恒, 張勇, 王玉亞, 王暉, & 陳皎月等. (2005). 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉的合成. 中國(guó)藥物化學(xué)雜志(1), 39-41.

[2] 張三奇, 李強(qiáng), 祝麗永, 曹永孝, 劉瑞熙, & 陳戰(zhàn)國(guó). (2009). 2-取代-3,4-二氫-1-異喹啉酮的合成和舒張血管活性. 有機(jī)化學(xué)(06), 166-170.

[3] 劉新橋, 韓海燕, 覃彬華, & 王靜. (2019). 肺形草的化學(xué)成分研究. 中南民族大學(xué)學(xué)報(bào):自然科學(xué)版(2), 215-218.