505-66-8 / 高哌嗪的制備

背景及概述^[1][2]

含氮雜環(huán)高哌嗪又名1,4-二氮環(huán)庚烷，是藥物合成的重要中間體，所含的雙氮原子能夠與許多有機(jī)化合物反應(yīng)。高哌嗪可用于合成高哌嗪鹽酸鹽、賽克利嗪、卡馬西平、喹諾酮和氯環(huán)嗪等藥物。據(jù)ArmigerH等人報(bào)道用高哌嗪代替哌嗪來合成賽克利嗪、高氯環(huán)嗪等藥物后抗組胺劑活性明顯增強(qiáng)。Ziegler等對藥物活性與結(jié)構(gòu)的相關(guān)性研究表明，高哌嗪基團(tuán)的存在使相關(guān)藥物的活性顯著提高，因而對高哌嗪系列化合物的研究愈來愈受到重視。

應(yīng)用^[1]

高哌嗪及其衍生物是重要的醫(yī)藥中間體和精細(xì)化工原料，應(yīng)用范圍廣泛。

1、高哌嗪作為醫(yī)藥中間體，可用以合成高哌嗪鹽酸鹽、賽克利嗪、卡馬西平、喹諾酮和氯環(huán)嗪等藥物。西藥以高哌嗪為原料修飾的喹啉及異喹啉衍生物、喹諾酮衍生物、噻唑烷羥酸酰胺衍生物等藥物，或用于合成的噠嗪胺、含硝?；钠S胺衍生物、水溶性唑類等的藥物，對治療心血管疾病、間質(zhì)性漿細(xì)胞肺炎特別是對AIDS患者的間質(zhì)性漿細(xì)胞肺炎、哮喘、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥包括抑郁癥和焦慮癥等表現(xiàn)出良好的療效。

如1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽，別名Fasudil，HA1077可以有效治療慢性心絞病、白癜風(fēng)、抑郁癥、焦慮癥、腦血管痙攣及腦血管痙攣引起的大腦局部缺血等癥狀。據(jù)ARMIGERH等人的報(bào)道用高哌嗪代替哌嗪來合成賽克利嗪、高氯環(huán)嗪等藥物后抗組胺劑活性明顯增強(qiáng)。Ziegler等對藥物活性與結(jié)構(gòu)的相關(guān)性研究表明，高哌嗪基團(tuán)的存在使相關(guān)藥物的活性顯著提高，因而對高哌嗪系列化合物的研究愈來愈受到重視。

2、高哌嗪由于分子中氨基上氫可被取代，可作為精細(xì)化工原料，廣泛應(yīng)用于抗氧劑、發(fā)泡劑、化妝品乳化劑、含能材料等；由高哌嗪生產(chǎn)的硝基化合物，幾乎全部應(yīng)用于含能材料的研究。

(1)表面活性劑：高哌嗪分子中氨基上氫原子被長鏈烷基或者烷氧基取代的衍生物，可用作潤濕劑、乳化劑、清潔劑、著色劑；高哌嗪及其衍生物由于含有染色角蛋白纖維可用作氧化著色劑，具有鮮明的色彩和高的牢固度性質(zhì)，在染色中起重要的作用，特別是人類頭發(fā)的染色；

(2)合成樹脂生產(chǎn)：含高哌嗪單體的聚合物具有許多獨(dú)特的性能，如可提高產(chǎn)品的熔點(diǎn)并改善其溶解性。含有此種聚合物的樹脂和合成纖維應(yīng)用于多種特殊的領(lǐng)域中；

(3)變色材料：含有氮雜冠醚結(jié)構(gòu)單元的吲哚螺苯并吡喃則是一類新型的有機(jī)光致變色化合物，其在紫外光和可見光條件下能可逆地發(fā)生異構(gòu)化，同時(shí)，冠醚部分選擇性地絡(luò)合特定的金屬離子以后，在黑暗中也可以誘發(fā)其異構(gòu)化。它們在功能上將是一類新型的光信息接受體，可用于光信息材料等。

制備^[2]

現(xiàn)有高哌嗪的制備方法，主要有以下幾條路線：

1．用N-(2-氰乙基)乙二胺為原料（J.Org.Chem.26,1961,131-134），以GirdlerG-49A為催化劑，在氫氣加壓下，加氫環(huán)合反應(yīng)生成高哌嗪，反應(yīng)時(shí)間1.5小時(shí)，高哌嗪收率32.4%。

該工藝的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)路線短，但是由于壓力高，介質(zhì)為易爆氣體，比較危險(xiǎn)，操作不易控制，產(chǎn)率比較低。

2．以N-（β-羥基）-1,3-丙二胺為原料，在高溫高壓反應(yīng)釜中進(jìn)行，催化劑為Cu-Cr-Ba-Al2O3，原料轉(zhuǎn)化率93.2%，高哌嗪收率90%。

該反應(yīng)副產(chǎn)物少，高哌嗪收率高，但是反應(yīng)條件苛刻，催化劑不易制備，采用該工藝的日本專利較多。我國天津大學(xué)化工學(xué)院開發(fā)了該工藝，高哌嗪的環(huán)合作用的選擇性接近95%，高哌嗪最終收率90%以上。

3.以易得的乙二胺為原料，經(jīng)磺?；h(huán)化，脫磺?；?步反應(yīng)合成高哌嗪，總收率可達(dá)78%。

該合成方法中，第一步在氫氧化鈉水溶液中反應(yīng)，產(chǎn)物收率86%。第二步環(huán)化反應(yīng)中采用NaH/DMF體系，加入了相轉(zhuǎn)移催化劑，可在較為溫和的條件下完成環(huán)化反應(yīng)，粗品可直接進(jìn)行下一步反應(yīng)；最后在HBr/HOAc/PhOH反應(yīng)條件下脫磺酰基，收率可以達(dá)到91%；這條路線原料易得，操作簡單，收率較高，是常用的高哌嗪和高哌嗪衍生物合成路線；但是原料和溶劑成本較高，對回收要求很高，價(jià)格優(yōu)勢不明顯。

4.以1,3-丙二胺和乙二醇為原料（JP2006306790），高壓加氫反應(yīng)，反應(yīng)收率23.5%。

該路線原料簡單易得，但是反應(yīng)溫度高達(dá)150～400℃，工藝復(fù)雜，收率只有21%。

主要參考資料

[1]楊玉芬, 崔建蘭, 要曉麗, & 張永暉. (2011). 高哌嗪及其衍生物的合成研究進(jìn)展. 當(dāng)代化工研究(7), 38-40.

[2] 蔡留青. (2009). 高哌嗪的合成及工藝改進(jìn). (Doctoral dissertation, 中北大學(xué)).

[3] 王道林, 錢建華, 劉琳, & 邢錦娟. (2006). 高哌嗪的新合成法. 化學(xué)試劑, 28(5), 311-312.