19774-82-4 / 鹽酸胺碘酮的說明書

背景及概述^[1][2]

近年來，抗心律失常的藥物治療少有進(jìn)展，值得一提的可能僅有在臨床上應(yīng)用已有二十余年的胺碘酮。90年代初美國發(fā)表心律失常抑制試驗(yàn)(CAST)結(jié)果后，人們對胺碘酮進(jìn)行了再認(rèn)識和再評價(jià)。目前，胺碘酮已成為臨床上治療心律失常的主要藥物之一。胺碘酮(Amiodarone)又名乙胺碘呋酮，首先由比利時(shí)Marly氮?dú)夂突瘜W(xué)產(chǎn)品公司合成，于1961年在西德申請生產(chǎn)。最初是作為冠狀動脈擴(kuò)張劑問世。70年代Singh研究發(fā)現(xiàn)其電生理作用機(jī)制，1976年Rosenbanm率先將其運(yùn)用于抗心律失常的治療。

鹽酸胺碘酮為胺碘酮的鹽酸鹽，胺碘酮(或其鹽酸鹽CAS-RN：19774-82-4)是一個(gè)廣泛用于治療及預(yù)防室性及室上性心律失常的第三類抗心律失常藥物，對冠狀動脈及周圍血管有直接擴(kuò)張作用；可影響甲狀腺素代謝。本世紀(jì)60年代，胺碘酮作為一種冠狀動脈擴(kuò)張劑被合成，70年代對它的電生理學(xué)及藥理學(xué)的認(rèn)識，使人們對其抗心律失常作用產(chǎn)生濃厚的興趣，并應(yīng)于用臨床。

90年代著名的CAST結(jié)果使人們對抗心律失常藥物治療效果的評價(jià)有了新的認(rèn)識，即不僅要減少心律失常的發(fā)生，而且要降低死亡率。90年代后期，鹽酸胺碘酮在多項(xiàng)大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)中被證明有良好的抗心律失常作用，并且有降低死亡率的可能，因而越發(fā)受到臨床醫(yī)生的青睞。目前國內(nèi)已有鹽酸胺碘酮原料藥、鹽酸胺碘酮小針劑、鹽酸胺碘酮普通片、鹽酸胺碘酮膠囊等產(chǎn)品。

規(guī)格^[3]

片劑：100mg；200mg。膠囊劑：200mg。注射劑：3ml：150mg。

用法用量^[3]

口服：開始每次200mg，每日3次，飯后服；3日后改用維持量，每次200mg，每日1～2次，或每次100mg，每日3次。靜注：5～10mg/kg，緩慢注入(預(yù)計(jì)3分鐘)。靜滴：300mg加入0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液250ml中，30分鐘內(nèi)滴完。起效后改用維持量，每日200mg，口服。

應(yīng)用^[3]

口服：①危及生命的陣發(fā)性室性心動過速及室顫的預(yù)防；②對于反復(fù)陣發(fā)性室上性心動過速，陣發(fā)性心房撲動、心房顫動可防止發(fā)作；③持續(xù)心房顫動，心房撲動電復(fù)律的維持治療；④除有明確指征外，一般不用于治療房性、室性早搏。

靜注或靜滴：①陣發(fā)性室上性心動過速，尤其是伴有預(yù)激綜合征者；②急診控制心房顫動、心房撲動的心室率；③室性心動過速、心室顫動。此外，還用于慢性冠脈功能不全和心絞痛。

藥理作用^[2]

鹽酸胺碘酮屬III抗心律失常藥物，能使心房和心室的肌纖維動作電位時(shí)程(APD)延長，此由阻滯延遲性整流外向鉀流(Ik)所致，Ik可表現(xiàn)為快延遲整流(Ikr)和慢延遲整流(Iks)的特性。胺碘酮對Ikr和Iks都有阻滯作用。正常心肌細(xì)胞3相復(fù)極電流由Ik力Iks混合組成，但在心動過緩時(shí)Ikr的復(fù)極電流成分加大，心動過速時(shí)Iks地復(fù)極電流成分加大，因此胺碘酮優(yōu)于純III藥物(選擇性Ikr阻斷劑)，它表現(xiàn)了使用依賴，即在心率加快時(shí)，它的抗心律失常作用加大，心率減慢時(shí)對QT間期影響減少，由此表現(xiàn)它的抗心律失常作用大，尖端扭轉(zhuǎn)性室速(TdP)發(fā)生率小。

胺碘酮對鈉通道也有阻滯，但它阻滯的是失活態(tài)鈉通道，即心率加快，鈉通道阻滯作用加大，這也有利于抗快速心律失常的治療。產(chǎn)生鈉通道阻滯需較大的瞬間劑量，因此靜脈注射(簡稱靜注)所產(chǎn)生的鈉通道阻滯作用大于口服。此外在膜電位降低時(shí)，失活態(tài)鈉通道比例增加，因此在嚴(yán)重心肌受損時(shí)靜注胺碘酮需謹(jǐn)慎。

胺碘酮還表現(xiàn)弱的鈣通道阻滯作用，抑制L型鈣電流(ICa.l)，因此有利于抑制觸發(fā)活性。胺碘酮誘發(fā)TdP的發(fā)生率小，也可能與此有關(guān)。還能抑制舒張期除極斜率、抑制竇房結(jié)和房室交界區(qū)的自發(fā)頻率，因此能抑制自律性。胺碘酮還表現(xiàn)α-和β-腎上腺素能受體阻滯，削弱交感腎上腺系統(tǒng)的活性，因此可能有利于室速/室顫的防治，降低猝死率。

藥代動力學(xué)^[2]

胺碘酮口服吸收緩慢，生物利用度35％～65％。單劑量口服血藥峰濃度出現(xiàn)在口服后3～7h，在肝內(nèi)代謝脫乙基，生成脫乙基胺碘酮，血漿內(nèi)它與母藥比值為2∶3，兩者都積聚于肝、肺、脂肪組織、橫紋肌、心肌、皮膚等，心肌內(nèi)藥濃度為血漿濃度的10～50倍。母藥及其代謝產(chǎn)物主要排出途徑為膽汁，部分再參與肝腸循環(huán)；也有經(jīng)淚腺、汗腺排出。經(jīng)腎臟排出可忽略，因此腎功能不全者仍可應(yīng)用。在我國，鹽酸胺碘酮的應(yīng)用劑量歷來較小，口服負(fù)荷量為600mg/d，7天；400mg/d，7天，以后的維持量為200mg/天。治療經(jīng)驗(yàn)提示這樣低劑量對多數(shù)病人已有效，但劑量握應(yīng)要個(gè)體化，觀察病人反應(yīng)加以調(diào)整。

不良反應(yīng)^[4]

1）心血管：較其他抗心律失常藥對心血管的不良反應(yīng)要少。①竇性心動過緩、竇性停搏或竇房阻滯，阿托品不能對抗此反應(yīng)；②房室傳導(dǎo)阻滯；③偶有Q-T間期延長伴扭轉(zhuǎn)性室性心動過速；主要見于低血鉀和并用其它延長QT的藥物時(shí)；以上不良反應(yīng)主要見于長期大劑量和伴有低血鉀時(shí)，以上情況均應(yīng)停藥，可用升壓藥、異丙腎上腺素、碳酸氫鈉（或乳酸鈉）或起搏器治療；注意糾正電解質(zhì)紊亂；扭轉(zhuǎn)性室性心動過速發(fā)展成室顫時(shí)可用直流電轉(zhuǎn)復(fù)。由于本品半衰期長，故治療不良反應(yīng)需持續(xù)5～10天。

2）甲狀腺：①甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)，可發(fā)生在用藥期間或停藥后，除突眼征以外可出現(xiàn)典型的甲亢征象，也可出現(xiàn)新的心律失常，化驗(yàn)T₃、T₄均增高，TSH下降。發(fā)病率約2％，停藥數(shù)周至數(shù)月可完全消失，少數(shù)需用抗甲狀腺藥、普萘洛爾或腎上腺皮質(zhì)激素治療；②甲狀腺機(jī)能低下，發(fā)生率1％～4％，老年人較多見，可出現(xiàn)典型的甲狀腺機(jī)能低下征象，化驗(yàn)TSH增高，停藥后數(shù)月可消退，但粘液性水腫可遺留不消，必要時(shí)可用甲狀腺素治療。

3）胃腸道：便秘，少數(shù)人有惡心、嘔吐、食欲下降，負(fù)荷量時(shí)明顯。

4）眼部：服藥3個(gè)月以上者在角膜中基底層下1/3有黃棕色色素沉著，與療程及劑量有關(guān)，兒童發(fā)生較少。這種沉著物偶可影響視力，但無永久性損害。少數(shù)人可有光暈，極少因眼部副作用停藥。

5）神經(jīng)系統(tǒng)：不多見，與劑量及療程有關(guān)，可出現(xiàn)震顫、共濟(jì)失調(diào)、近端肌無力、錐體外體征，服藥1年以上者可有周圍神經(jīng)病，經(jīng)減藥或停藥后漸消退

6）皮膚：光敏感與療程及劑量有關(guān)，皮膚石板藍(lán)樣色素沉著，停藥后經(jīng)較長時(shí)間（1～2年）才漸退。其他過敏性皮疹，停藥后消退較快。

7）肝臟：肝炎或脂肪浸潤，氨基轉(zhuǎn)移酶增高，與療程及劑量有關(guān)。

8）肺臟：肺部不良反應(yīng)多發(fā)生在長期大量服藥者（一日0.8～1.2g）。主要產(chǎn)生過敏性肺炎，肺間質(zhì)或肺泡纖維性肺炎，肺泡及間質(zhì)有泡沫樣巨噬細(xì)胞及2型肺細(xì)胞增生，并有纖維化，小支氣管腔閉塞。臨床表現(xiàn)有氣短、干咳及胸痛等，限制性肺功能改變，血沉增快及血液白細(xì)胞增高，嚴(yán)重者可致死。需停藥并用腎上腺皮質(zhì)激素治療。

9）其他：偶可發(fā)生低血鈣及血清肌酐升高。

注意事項(xiàng)^[3]

1）主要有胃腸道反應(yīng)(食欲不振、惡心、腹脹、便秘等)及角膜色素沉著等不良反應(yīng)，偶見皮疹及皮膚色素沉著，但停藥后可自行消失。

2）房室傳導(dǎo)阻滯及心動過緩者禁用。

3）甲狀腺功能異常者慎用，孕婦、哺乳期婦女、碘過敏者禁用。長期服用需查T₃、T₄。

4）長期大量服用藥者，可有肺部不良反應(yīng)，主要產(chǎn)生過敏性肺炎、肺間質(zhì)或肺泡纖維性肺炎，需早期發(fā)現(xiàn)及時(shí)停藥并用腎上腺皮質(zhì)激素治療。

5）與β受體阻斷劑或鈣通道阻滯劑合用，可加速對竇房結(jié)、房室結(jié)和心肌收縮力的抑制，使竇性心動過緩、竇性停搏及房室傳導(dǎo)阻滯加重。

禁忌^[4]

1）嚴(yán)重竇房結(jié)功能異常者禁用；
2）II或III度房室傳導(dǎo)阻滯者禁用；
3）心動過緩引起暈厥者禁用；
4）各種原因引起肺間質(zhì)纖維化者禁用；
5）對本品過敏者禁用。

藥物相互作用^[4]

1）增加華法林的抗凝作用，該作用可自加用本品后4～6天，持續(xù)至停藥后數(shù)周或數(shù)月。合用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測凝血酶原時(shí)間，調(diào)整抗凝藥的劑量。

2）增強(qiáng)其他抗心律失常藥對心臟的作用。本品可增高血漿中奎尼丁、普魯卡因胺、氟卡尼及苯妥英的濃度。與Ia類藥合用可加重Q-T間期延長，極少數(shù)可致扭轉(zhuǎn)型室速，故應(yīng)特別小心。從加用本品起，原抗心律失常藥應(yīng)減少30％～50％劑量，并逐漸停藥，如必須合用則通常推薦劑量減少一半。

3）與β受體阻滯劑或鈣通道阻滯劑合用可加重竇性心動過緩、竇性停搏及房室傳導(dǎo)阻滯。如果發(fā)生則本品或前兩類藥應(yīng)減量。

4）增加血清地高辛濃度，亦可能增高其他洋地黃制劑的濃度達(dá)中毒水平，當(dāng)開始用本品時(shí)洋地黃類藥應(yīng)停藥或減少50%，如合用應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測其血清中藥濃度。本品有加強(qiáng)洋地黃類藥對竇房結(jié)及房室結(jié)的抑制作用。

5）與排鉀利尿藥合用，可增加低血鉀所致的心律失常。

6）增加日光敏感性藥物作用。

7）可抑制甲狀腺攝取[¹²³I]、［¹³³I］及［^99mTc］。

制備^[1]

一種鹽酸胺碘酮的制備方法，包括以下步驟：

A、常壓條件下，在極性非質(zhì)子溶劑與甲苯的混合溶劑中，加入2-羥基苯甲醛與無水碳酸鉀在60-70℃溫度條件下反應(yīng)0.5h，再在80-100℃的溫度下，滴加2-溴代己酸烷基酯進(jìn)行攪拌反應(yīng)2h，分層得到有機(jī)相，蒸出溶劑得到所述式3所示化合物；

B、將步驟A得到的式3所示化合物溶于甲醇中，然后加入原甲酸三甲酯、對甲苯磺酸，在20-30℃條件下攪拌反應(yīng)3小時(shí)，再加入甲醇鈉攪拌反應(yīng)1h，蒸出溶劑，得到所述式4所示化合物；

C、將步驟B得到的式4所示化合物溶于甲苯中，加入氫氧化鈉在30-40℃條件下攪拌反應(yīng)4小時(shí)，然后加入氯化鈉，再滴加鹽酸調(diào)節(jié)pH至1-2，分出有機(jī)層，得到所述式5所示化合物；

D、將步驟C得到的式5所示化合物加入三乙胺中，升溫至70-80℃，加入對甲苯磺酰氯的甲苯溶液在70-80℃保溫反應(yīng)2小時(shí)，再加入氫氧化鈉，在70-75℃保溫2小時(shí)，靜置，分層，分出有機(jī)相，稀鹽酸水洗至中性，蒸出溶劑得到式2所示的中間體2-丁基苯并呋喃粗品，經(jīng)減壓蒸餾得到2-丁基苯并呋喃的精品，所式2所示結(jié)構(gòu)；

E、在-20℃至-15℃條件下，向?qū)籽趸郊柞Ｂ取⑷然X和鹵代烴的混合物中，滴加入步驟D中得到的式2所示的中間體2-丁基苯并呋喃精品，保溫反應(yīng)1-8小時(shí)，再加入三氯化鋁進(jìn)行回流、淬滅，得到式6所示的化合物；

F、將步驟E中得到的式6所示的化合物與碘、低碳醇、水與碳酸鉀混合，在40-65℃反應(yīng)8-10小時(shí)，加入亞硫酸鈉淬滅反應(yīng)，調(diào)節(jié)體系為酸性，抽濾得到式7所示的化合物；

G、將步驟F中得到的式7所示的化合物與2-氯-N，N-二乙基乙胺鹽酸鹽、碳酸鉀、水和甲苯混合均勻，攪拌反應(yīng)4h，靜置，分層，水洗有機(jī)相，用鹽酸調(diào)節(jié)有機(jī)相pH為1-2，在- 0.09至-0.08MPa/40-65℃條件下蒸出溶劑，得到如式1的鹽酸胺碘酮粗品；

H、將步驟G中得到的鹽酸胺碘酮粗品，溶于二氯甲烷與甲醇的混合液中，過硅膠柱，經(jīng)丙酮回流打漿精制，得到鹽酸胺碘酮精品。

主要參考資料

[1] CN201710595820.3一種鹽酸胺碘酮的制備方法

[2] CN200510127516.3鹽酸胺碘酮分散片及其制備方法

[3] 醫(yī)師案頭用藥參考