530-78-9 / 氟滅酸的說明書

背景及概述^[1][2]

氟滅酸為非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，對風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和急性風(fēng)濕熱有效，能使關(guān)節(jié)腫脹減輕和降低，并有明顯的抗炎、止痛作用，其解熱鎮(zhèn)痛效力為阿斯匹林的三倍，和保泰松及腎上腺皮質(zhì)激素類似，亦有解熱作用。

氟滅酸，又名氟芬那酸，化學(xué)名稱為2-[ 3’ -(三氟甲基)苯基] 氨基苯甲酸，簡稱Flufenamic Acid。間三氟甲基苯胺與鄰氯苯甲酸一步反應(yīng)，即可得到氟滅酸。氟滅酸可合成氟滅酸丁酯、甲酯、乙酯、依托芬那酯、煙氟滅酸、莫尼氟酯等。氟滅酸還可經(jīng)還原、環(huán)合、縮合得到一類安定、鎮(zhèn)痛、抗精神病藥，如三氟丙嗪、三氟拉嗪、氟奮乃靜、氟奮庚酯等。

氟滅酸由于其消炎止痛作用和在有機合成中的重要作用，目前氟滅酸的合成方法通常采用以鄰氯苯甲酸、間三氟甲基苯胺為原料，以堿金屬碳酸鹽為助劑，銅粉作催化劑，在正戊醇溶劑中，120℃左右反應(yīng)溫度條件下進行合成，如JP，特開昭48-26744，特開昭4606017，通常產(chǎn)品收率較低在50％左右，產(chǎn)品中銅的含量高達幾百個PPM，不符和藥品出口標準銅的含量低于20PPM 的要求，同時溶劑的消耗也很大，相應(yīng)地提高了合成的成本。。

應(yīng)用^[3]

臨床用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及其他炎癥性疾患。

用法與用量^[3]

口服給藥：每次200 mg，每日3 次。

藥理作用^[2-3]

主要是抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用，其機理可能是藥物在炎性局部組織中阻止白細胞活動和溶酶體酶的釋放，也可能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)前列腺素的釋放或者神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)。

此外，氟滅酸還可以調(diào)節(jié)多種通道的功能。氟滅酸是常用的Cl-通道阻斷劑，能非選擇性阻斷Ca2+ 激活Cl- 通道、容積調(diào)節(jié)的Cl- 通道等。氟滅酸能夠抑制細胞間的縫隙連接，阻斷細胞間的信息通訊。氟滅酸還可以調(diào)節(jié)非選擇性陽離子通道和抑制電壓依賴的K+通道]等。盡管目前對氟滅酸的研究報道較多，但仍

有許多問題尚未明確。有研究應(yīng)用全細胞膜片鉗技術(shù)在離體豚鼠腦動脈（BA）和腸系膜動脈（MA）的平滑肌細胞上，觀察氟滅酸（100~1 000μmol/L）對微動脈平滑肌細胞膜電流的影響。結(jié)果4- 氨基吡啶（1 mmol/L）和四乙胺（1 mmol/L）都可以部分抑制微動脈平滑肌細胞膜電流。氟滅酸可以濃度依賴的增強微動脈平滑肌細胞膜電流，100、300 和1 000μmol/L 氟滅酸分別使BA平滑肌

細胞膜電流幅度（+40 mV）增強了（36±14）%、（136±26）%和（223±24）%，使MA 平滑肌細胞膜電流幅度（+40mV）分別增強了（45±11）%、（166±24）%和（278±24）%。氟滅酸增強平滑肌細胞膜電流具有電壓依賴性，氟滅酸主要增強0~+40 mV電壓區(qū)間的激活電流，其中對+40 mV 激活電流的增強作用最強。背景灌流四乙胺（1mmol/L）能顯著抑制氟滅酸對微動脈平滑肌細胞膜電流的增強作用。因此氟滅酸可以濃度和電壓依賴的激活微動脈平滑肌細胞膜上BKCa通道。

藥代動力學(xué)^[3]

口服給藥在胃內(nèi)吸收迅速完全，血漿蛋白結(jié)合率達98%。給藥后1h血藥濃度達高峰值。1次給藥200mg，血藥濃度高峰值為30μg/ml，半衰期70h。藥物在肝臟代謝，由腎臟和膽汁排出。

不良反應(yīng)及注意事項^[3]

1.禁忌證對本品及非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥過敏者、消化性潰瘍者。

2. 慎用孕婦、腎功能不全、哮喘患者。

3. 服后除胃腸不適外，偶有皮疹，血尿，蛋白尿及水腫。外用時可見刺激感、灼熱感和干燥等皮膚刺激反應(yīng)，以及瘙癢、刺激、紅斑等皮膚過敏反應(yīng)。

制備^[4-5]

方法1：烏爾曼縮合法

最常用的方法是以鄰氯苯甲酸和間三氟甲基苯胺為反應(yīng)底物，經(jīng)烏爾曼縮合反應(yīng)(U llmann CondensationReaction)制得氟滅酸。該反應(yīng)以銅為催化劑，在戊醇、DM或水等溶劑中進行。

有報道以正戊醇為溶劑的反應(yīng)體系，31. 3 g 鄰氯苯甲酸、32. 2 g間三氟甲基苯胺、3 g銅粉、13. 8 g 無水K2CO3和100mL正戊醇，在回流狀態(tài)下反應(yīng)4 h。冷卻后加入10mo l / LN aOH 水溶液25mL，水蒸汽蒸餾，加入活性碳吸附脫色，過濾，濾液用鹽酸水溶液中和至pH = 2 ～3，析出沉淀，過濾，水洗，烘干，石油醚重結(jié)晶，晶體熔點為(124 ～125 )℃。經(jīng)重結(jié)晶純化后，晶體熔點為(134 ～136) ℃。還有人用85 % KOH 水溶液代替無水K2CO3 ，亦可得到氟滅酸，收率可達62. 5 %。還有報道了以DMF 為溶劑的Ullmann縮合反應(yīng)，0. 04mo l(6. 26 g)鄰氯苯甲酸，0. 08mo l取代苯胺，0. 02mol干燥的K2CO3 ，0. 2 gCu粉，25mL DMF 回流反應(yīng)2 h，反應(yīng)的混合物被滴加到100mL 15 % HC l水溶液，邊滴加邊振蕩，放置過夜。過濾得N-苯基鄰氨基苯甲酸粗品，水洗，從適當(dāng)?shù)娜軇┲兄亟Y(jié)晶，氟滅酸收率為60 %。以水為溶劑的Ullmann縮合反應(yīng)體系，該學(xué)者也對其作了報道，但是未對以鄰氯苯甲酸和間三氟甲基苯胺為底物的烏爾曼縮合反應(yīng)進行討論。

方法2：N-芳基甲酰胺法

采用N -(3-三氟甲基苯基)甲酰胺和2-氯苯甲酸甲酯作為原料，在K2CO3和銅

粉的存在下，在戊醇溶液中回流20 h，用水蒸汽蒸出產(chǎn)物2-(3'-三氟甲基苯基氨基)苯甲酸甲酯，經(jīng)NaOH 水溶液處理后，再酸化，得到氟滅酸，收率為60 %。

如果以2-溴苯甲酸甲酯代替2-氯苯甲酸甲酯，并在溶劑DMF中回流10 h，再分別進行堿水溶液和酸處理，產(chǎn)品收率為50 %。

方法3；間硝基鄰鹵苯甲酸法

用2-鹵代-5-硝基苯甲酸與3-三氟苯胺進行縮合反應(yīng)，其中鹵原子可以是F或C l，以30 % ～94 %的收率得到2-(3'-三氟甲基苯基氨基) -5-硝基苯甲酸。然后在乙酸和乙酸酐混合溶劑中，在Pt的催化下，用H2 還原硝基，所得的氨基隨即被乙酰胺化，得到2-(3'-三氟甲基苯基氨基) -5-乙酰胺基苯甲酸，收率72. 0 % ～96.5 %。如果在含氯化氫的甲醇溶液中，在Pt催化下，用H2 還原，則得2-[ 3'-(CF3 )C6H4NH ] -5-(NH2 )C6H3COOH HC l。然后在酸性溶液中進行重氮化反應(yīng)，進而酸性水解，得到目標產(chǎn)物。

N-取代芳基甲酰胺法，催化劑價廉易得，反應(yīng)條件容易控制，但縮合反應(yīng)得到的酯要經(jīng)過皂化和酸化處理，雖然反應(yīng)總收率與其它方法相當(dāng)，但反應(yīng)周期較長，設(shè)備投資較大，原子經(jīng)濟性不高。間硝基鄰鹵苯甲酸法，由于硝基的存在，使縮合反應(yīng)容易進行，縮合反應(yīng)的條件比較溫和，收率良好。但硝基必須經(jīng)還原和重氮化等反應(yīng)除去，使反應(yīng)步驟變長，總收率下降。另外消除硝基的反應(yīng)，更使資源浪費，污染增加，成本上升。鄰氯苯甲酸和間三氟甲基苯胺直接U llmann縮合，反應(yīng)簡單，原料和催化劑易得，收率較高，原子經(jīng)濟性達到88. 5 %，因此是較為理想的合成方法。

主要參考資料

[1] CN99113328.5一種氟滅酸的制備方法

[2] 氟滅酸對豚鼠微動脈平滑肌細胞BKCa 通道的增強作用

[3] 實用處方及非處方藥物大全

[4] 氟滅酸化學(xué)研究進展