61-76-7 / 苯福林的作用是什么？

苯福林，又名鹽酸去氧腎上腺素，英文名Phenylephrine Hydrochloride，為(R)-(-)-α-[( 甲氨基) 甲基]-3-羥基苯甲醇鹽酸鹽。擬腎上腺藥物,對局部血管有收縮作用,作用與去甲腎上腺素相似，但較弱而持久，毒性較小。可反射地興奮迷走神經(jīng)，使心率減慢，并有短暫的散瞳作用。對心肌無興奮作用。臨床上用于感染中毒性及過敏性休克、室上性心動過速，防治全身麻醉及腰麻時(shí)的低血壓、散瞳檢查。

【理化性質(zhì)】

熔點(diǎn) 140-145 oC 比旋光度 -47 o (C=2, H2O) 水溶性 >=10 G/100 ML AT 21 oC

【藥理作用】

苯福林作用與去甲腎上腺上腺上腺素相似，對α受體有強(qiáng)的興奮作用，但作用較弱而持久，毒性小?？煞瓷湫耘d奮迷走神經(jīng)，使心率減慢，并有短暫的散瞳作用。對心肌無興奮作用。其降眼壓作用系減少房水生成所致，對房水流暢系數(shù)無影響，其降眼壓治療指數(shù)較低。

【藥代動力學(xué)】

苯福林在胃腸道和肝臟內(nèi)可被單胺氧化化酶降解，故不宜口服。皮下注射或肌內(nèi)注射后10～15min顯效，作用維持時(shí)間分別為50～60min和30～120min。靜脈注射即起效，持續(xù)15～20min。

【制備方法】

1.以間羥基苯乙酮（2）為原料，與芐氯反應(yīng)生成（3），然后溴代反應(yīng)生成（4）、再與 N-甲基芐胺反應(yīng)生成（5）、最后在鈀催化作用下，氫化脫芐反應(yīng)生成外消旋體（6），再通過 D-酒石酸、D-樟腦磺酸等化學(xué)拆分得到最終產(chǎn)品。

2.首先制備化合物（5），以（5）為反應(yīng)底物，甲醇為溶劑，以 [Rh(COD)- Cl]2/(2R,4R)- MCCPM 作為催化劑，不對稱催化氫化反應(yīng)生成（7），最后在鈀催化作用下，氫化脫芐生成苯福林。

3.以間羥基苯乙酮（2）為原料，與醋酐反應(yīng)生成（8），然后溴代反應(yīng)生成（9），再與 N- 甲基芐胺反應(yīng)生成（10），最后在鈀催化作用下，氫化脫芐生反應(yīng)生成外消旋體（6），再通過化學(xué)拆分得到苯福林。

4.首先制備化合物（10），然后以（10）為反應(yīng)底物，甲醇為溶劑，以 [Rh(COD)- Cl]2/ (2R,4R)-MCCPM 為催化劑，不對稱催化氫化反應(yīng)生成（11），最后在鈀碳催化作用下，氫化脫芐反應(yīng)生成苯福林。

5.以間羥基苯乙酮（2）為原料，在 1,4- 二惡烷和甲基叔丁基醚為溶劑，與 1,4- 二惡烷溴化物，溴化得到（12）。然后以四氫呋喃為溶劑，與甲胺反應(yīng)生成（13），再與鹽酸成鹽生成（14），最后在鈀作用下，氫化還原生成外消旋體（6），再通過手性拆分得到苯福林。

6.首先制備化合物（14），然后在相應(yīng)的溶劑中加入不同的手性催化劑A,B，C，進(jìn)行不對稱催化氫化反應(yīng)，生成（1）游離堿，最后成鹽得到苯福林。

7.首先制備化合物（13），然后與硫酸反應(yīng)生成相應(yīng)硫酸鹽（15），再以三乙胺溶液和異丙醇為溶劑，加入煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸和酮還原酶，發(fā)生酶促反應(yīng)生成（1）的游離堿，最后成鹽得到苯福林。

8.以間羥基苯乙酮（2）為原料，首先與氯化亞砜發(fā)生氯化生成（16），再使用固氮弧菌屬物種（EBN1）的醇脫氫酶在相應(yīng)的犧牲醇的存在下反應(yīng)生成手性產(chǎn)物（17），然后與甲胺反應(yīng)，最后成鹽得到苯福林。

9.以間羥基苯甲醛（18）為原料，以咪唑作為縛酸劑作用下，與丁基二甲基氯硅烷反應(yīng)生成（19）。（19）發(fā)生維蒂希反應(yīng)生成烯烴（20）。（20）發(fā)生 Sharpless 不對稱雙羥化反應(yīng)生成（21）。（21）與對甲苯磺酰氯發(fā)生取代反應(yīng)生成（22）。（22）在乙酸和水的作用下脫保護(hù)生成（23）。（23）與碘化鈉，發(fā)生取代反應(yīng)生成（24）。（24）與 40% 甲胺水溶液反應(yīng)生成（1）的游離堿，最后成鹽得到苯福林。

10.以間羥基苯甲醛（18）為原料，與甲氧基乙氧基甲基氯，生成甲氧基乙氧基甲基醚衍生物。然后其衍生物，在 Na H 的作用下與碘化三甲基氧化锍生成外消旋體氧化物（25）。（25）在 (R,R)-(-)-N,N1-bis(3,5-di-tertbutylsalicylidene)-1,2-cyclohexanediaminocobalt (III) 乙酸乙酯溶液和水混合溶液中，進(jìn)行水解動力學(xué)拆分得到（26）。（26）與甲胺反應(yīng)生成（27）。（27）最后在鹽酸的作用下，脫去甲氧基乙氧基，成鹽得到苯福林。

圖1為苯福林的合成路線圖

【用途】

主要興奮a受體，升壓作用比去甲腎上腺素弱而持久，肌注可維持1小時(shí)，靜注可維持20分鐘，毒性較小?？赏ㄟ^收縮血管、升高血壓使迷走神經(jīng)反射地興奮而心率減慢，臨床上可用于陣發(fā)性室上性心動過速。應(yīng)用時(shí)注意控制收縮壓不超過21.3KPa（160mmHg）。去氧腎上腺素還能興奮瞳孔擴(kuò)大肌，使瞳孔擴(kuò)大，作用比較弱，持續(xù)時(shí)間較短，一般不引起眼內(nèi)壓升高（老年人虹膜角膜角狹窄者可能引起眼內(nèi)壓升高）和調(diào)節(jié)麻痹。用其1.0%~2.5%溶液滴眼，在眼底檢查時(shí)作為快速短效擴(kuò)瞳藥。

【適應(yīng)癥】

主要用于治療休克及麻醉時(shí)維持血壓。也可用于治療室上性心動過速。眼科臨床主要應(yīng)用苯福林的散瞳作用，具有起效較快、維持時(shí)間較短和無睫狀肌麻痹等優(yōu)點(diǎn)。用于散瞳檢查眼底，對抗縮瞳效應(yīng)、治療縮瞳劑所致的虹膜囊腫以及上瞼下垂等。

【禁忌證】

小兒、老年人、孕婦及嚴(yán)重動脈硬化、心動過緩、高血壓、甲亢、糖尿病、心肌病、心臟傳導(dǎo)阻滯、室性心動過速、周圍或腸系膜動脈血栓形成等患者慎用或禁用。

【注意事項(xiàng)】

1.對其他擬交感胺藥（如麻黃堿、異丙腎上腺上腺上腺素、去甲腎上腺上腺上腺素、間羥異丙腎上腺上腺上腺上腺素等）過敏者，可能對苯福林也過敏。

2.用藥前后及用藥時(shí)應(yīng)當(dāng)檢查或監(jiān)測：治療期間除應(yīng)經(jīng)常測量血壓，還須根據(jù)不同情況作其他必要的檢查和監(jiān)測。

3.在使用苯福林治療休克或低血壓時(shí)，不能忽視血容量的補(bǔ)充，須及早、足量補(bǔ)充血容量。

4.皮下注射可引起組織壞死或潰爛；靜脈注射前應(yīng)先用滅菌注射用水稀釋到1mg/ml，并且靜脈注射時(shí)不得有外溢，若出現(xiàn)外溢，可將5～10mg酚妥拉明用氯化鈉注射劑稀釋至10～15ml后作局部浸潤注射。

5.酸中毒或缺氧時(shí)苯福林的療效減弱。

6.若出現(xiàn)持續(xù)頭痛、心率失常（如心率過緩、過快）、嘔吐、頭脹或手足麻刺痛感，提示用藥過量，應(yīng)調(diào)整用量。反射性心動過緩可用阿托品糾正，其他過量表現(xiàn)可用α受體阻滯藥（如酚妥拉明）治療。

7.交感神經(jīng)功能失常、長期依賴胰島素的糖尿病患者以及應(yīng)用利血平或胍乙啶治療的高血壓患者，在術(shù)前不能使用苯福林。

8.在指趾末端的局麻中，應(yīng)避免使用苯福林，以防末梢血管過度收縮而引起組織壞死潰爛。

9.高血壓、冠心病、糖尿病、心肌梗死者及近兩周內(nèi)用過單胺氧化化酶抑制藥者慎用。

【不良反應(yīng)】

治療陣發(fā)性心動過速時(shí)用藥過量可引起心率加快且不規(guī)則，過量還可致血壓過高，并出現(xiàn)持續(xù)頭痛、異常心動過緩、嘔吐、頭脹或頭足麻和刺痛感，個(gè)別患者出現(xiàn)胸痛、眩暈、震顫、呼吸困難、虛弱等。皮下注射或外溢可引起皮膚壞死。不良反應(yīng)與腎上腺素類似，隨濃度增加不良反應(yīng)增多。局部點(diǎn)眼可引起燒灼感、流淚、角膜病變等，偶可發(fā)生色素性房水閃輝。全身吸收后可引起高血壓、心律失常，頭痛、腦出血、肺水腫、出汗、面色蒼白等。

【用法用量】

1.用于升壓，一次2～5mg，10～15min重復(fù)1次。

2.靜脈注射：每次0.25～0.5mg，稀釋成0.02%濃度，應(yīng)緩慢靜脈注射。

3.靜脈滴注：用于嚴(yán)重低血壓和休克，將苯福林10～20mg加入500ml滅菌生理鹽水或葡萄糖注射劑中滴注。先快后慢，根據(jù)血壓調(diào)整。

4.點(diǎn)眼：1%～10%溶液。

5.極量為肌內(nèi)注射一次10mg，靜脈滴注每分鐘0.18mg。

【藥物相互作用】

1.與其他α受體阻滯藥同用，可減弱苯福林的升壓作用。

2.與全麻藥同用，易致室性心律失常。

3.與硝酸酯類同用，二藥作用均減弱。

4.與降壓藥同用，降壓作用消失或減弱。

5.與胍乙啶合用，苯福林升壓作用增強(qiáng)，而胍乙啶的降壓作用減弱。

6.與單胺氧化化酶抑制劑同用，苯福林升壓作用加強(qiáng)，因此在使用單胺氧化化酶抑制劑后14天內(nèi)應(yīng)禁用苯福林。

7.與其他擬交感胺類藥同用，可使此類藥潛在的不良反應(yīng)易出現(xiàn)。

8.與三環(huán)類抗抑郁藥同用，苯福林升壓作用加強(qiáng)。

9.與甲狀腺激素同用，二者作用均加強(qiáng)。

【主要參考資料】

[1]林波 孫立波 祝高雄 《醫(yī)藥前沿》 - 2013年5期