556-02-5 / D-酪氨酸的制備方法和應用

背景及概述^[1]

D-酪氨酸是一種非蛋白源手性氨基酸，在手性藥物合成中具有廣泛用途。例如，以D-酪氨酸為手性中間體合成的多肽藥物阿托西班是一種保胎藥，合成的脫乙酰茴香霉素具有抗原蟲、抗變形蟲、抗真菌、抗腫痛、防止植物真菌病的作用，合成的多肽藥物用于惡性腫瘤的治療具有特殊療效，還可用于對肺部、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、關(guān)節(jié)、心內(nèi)膜、眼、耳、皮膚、腸胃、泌尿系統(tǒng)炎癥具有極好療效的消炎藥等。

制備^[1-2]

報道一、

步驟1： DL-N-苯乙酰酪氨酸制備

將72.4g（0.4mol）DL-酪氨酸和48g 醋酸（0.8mol）加入800ml水中，攪拌溶解。在冰浴條件下滴加64ml（0.48mol）苯乙酰氯。滴加完畢后，60℃下反應過夜。冰浴中冷卻至5℃，抽濾，用少量去離子水洗滌固體，干燥后得DL-N-苯乙酰酪氨酸110.2g，收率92.1%。

步驟2： DL-N-苯乙酰酪氨酸酶催化水解

將89.7g （0.3mol）DL-N-苯乙酰酪氨酸加入1000ml水中，用氨水調(diào)pH8.0。加入17.9g固定化青霉素?；?，30℃下攪拌反應10h。抽濾，除去固定化青霉素?；浮V液用濃鹽酸調(diào)pH1～2，抽濾，固體用冷水洗滌，烘干得D-N-苯乙酰酪氨酸40.4g，收率45%。

步驟3： D-酪氨酸的制備

將40.4g D-N-苯乙酰酪氨酸溶于200mL 6 mol/L濃鹽酸中，N2保護，90℃下水解12h，水解液中加入10g活性炭脫色。脫色液濃縮至40 ml，乙酸乙酯（40ml×3）萃取三次，水層用氨水調(diào)pH至5.6，0～5℃下，靜置過夜，過濾后濾餅用少量去離子水洗滌，烘干得到D-酪氨酸22.5g，收率為92%，采用HPLC法測得ee為99.9%。

報道二、

在250ml干燥的三口燒瓶中加入100ml無水乙醇，冷卻到-10℃，在此溫度下 緩慢滴加10ml氯化亞砜，控制反應溫度-10～-5℃之間，滴加完畢，加入20gDL -酪氨酸，在20℃下反應兩小時后，于70～80℃回流1～2個小時，此時酪氨酸 已全部溶解。減壓蒸餾，蒸去全部乙醇，得到酪氨酸乙酯鹽酸鹽，加100ml去離 子水，冷卻至0℃，用25％氨水調(diào)節(jié)pH值8.5～9.0，析出的晶體經(jīng)抽濾，干燥得 到DL-酪氨酸乙酯的類白晶體。

稱取20.9g(0.1mol)前面制備的DL-酪氨酸乙酯和7.5g(0.3mol)酒石酸于 250ml三口燒瓶中，加入200ml無水乙醇，加熱至回流，保溫半小時，緩慢冷卻至 0℃，攪拌兩小時，過濾，干燥，得到非對映體鹽，稱重并測定其比旋光值。

將得到非對映體鹽經(jīng)多次重結(jié)晶至比旋光值不變時，逐漸加入按5N的NaOH溶液中，常溫下水解15～30分鐘，滴加3N的HCl溶液，調(diào)節(jié)pH值至5～6，過濾 得到產(chǎn)品D-酪氨酸。

應用^[3-4]

應用一、

CN201210045393.9公開了一種丹參素鈉的合成方法，全過程無需復雜分離步驟，通過易得的L-酪氨酸酯合成丹參素鈉，包括如下步驟：在無水醇溶劑中將L-酪氨酸酯用醛作消旋劑，具有光學活性的羥基酸作拆分劑，反應生成光學純的酪氨酸酯羥基酸鹽；將所述酪氨酸酯羥基酸鹽水解同時除去拆分劑，脫去酯基并酸化，得到D-酪氨酸。D-酪氨酸在硝基苯溶液中發(fā)生酰基化反應，重結(jié)晶得到純品中間體；然后發(fā)生重氮化反應，簡單后處理后重結(jié)晶得α-羥基酸；α-羥基酸在堿性和30%H2O2條件下，發(fā)生Bayer-Villiger氧化，接著簡單后處理后酸化再重結(jié)晶、成鹽，即得丹參素鈉。該制備工藝簡單，無需經(jīng)過層析柱這種不適合工業(yè)化的操作，從而更適合于重要醫(yī)藥中間體丹參素鈉的工業(yè)化批量生產(chǎn)。

應用二、

CN201180012935.6報道了一種處理、減少或抑制由細菌引起的生物薄膜形成的方法，所述方法包括：將物品與包含有效量的D-氨基酸的組合物接觸，所述組合物實質(zhì)上不包含所述對應的L-氨基酸，由此處理、減少或抑制所述生物薄膜形成，其中所述D-氨基酸選自由D-丙氨酸、D-半胱氨酸、D-天冬氨酸、D-谷氨酸、D-組氨酸、D-異亮氨酸、D-賴氨酸、D-亮氨酸、D-天冬酰胺、D-脯氨酸、D-谷氨酰胺、D-精氨酸、D-絲氨酸、D-蘇氨酸、D-纈氨酸、D-色氨酸、D-酪氨酸及其組合所組成的組。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201110292491.8 一種制備D-酪氨酸的化學-酶法

[2] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN200410018049.6 D-酪氨酸的制備方法

[3] CN201210045393.9一種丹參素鈉的合成方法

[4] CN201180012935.6用于處理生物薄膜的方法和涂層