23357-52-0 / (S)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺的應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

手性胺是眾多具有重要生物活性化合物分子結(jié)構(gòu)中的組成部分，在天然生物堿和氨基酸及其衍生物、藥物、除草劑和殺蟲劑等分子中都存在著這一結(jié)構(gòu)片段。同時(shí)，光學(xué)純的胺在現(xiàn)代藥物中是一類重要的合成砌塊，也是極具應(yīng)用價(jià)值的拆分劑。(S)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺及其衍生物是一類重要的藥物合成中間體. (S)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺CAS號(hào)23357-52-0，化學(xué)式C₁₀H₁₃N。分子量147.21700。密度1.01，沸點(diǎn)250ºC，閃點(diǎn)>110ºC，折射率1.565。目前制備光學(xué)純(S)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺的方法有兩種：1）制備出外消旋的胺再拆分；2）采用不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)直接獲得。

應(yīng)用^[1-3]

(S)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺及其衍生物是一類重要的藥物合成中間體，一直以來在新藥合成領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用。其應(yīng)用舉例如下：

1. 合成?；Ｗo(hù)的4- 氨基-3，4- 二氫-1（2H）-萘酮類化合物，如圖1所示：

圖1（a）化合物是一類治療肥胖癥及精神性疾病藥物的中間體，圖1（b）化合物是一類酪氨酸激酶Jak3抑制劑，對(duì)器官移植、自身性免疫疾病及肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病具有良好的治療效果，圖1（c）化合物是抗抑郁癥的暢銷藥物舍曲林，這些化合物結(jié)構(gòu)中都含有四氫萘胺結(jié)構(gòu)片段。有研究采用光學(xué)純的（s）-1，2，3，4-四氫-1-萘胺和（R）-1，2，3，4- 四氫-1-萘胺為起始原料，與乙酸酐、苯甲酰氯和鄰苯二甲酸酐進(jìn)行酰化反應(yīng)，再經(jīng)氧化反應(yīng)得到具有光學(xué)活性的氨基萘酮3和6，在后續(xù)的還原反應(yīng)中，期望在分子中已有手性中心的誘導(dǎo)下，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)羰基的立體選擇性還原，從而構(gòu)建新的手性中心.在不同?；Ｗo(hù)下的氨基萘酮3 和6中的羰基經(jīng)硼氫化鈉（NaBH4）或二異丁基氫化鋁還原反應(yīng)，結(jié)果顯示，在空間位阻相對(duì)較大的鄰苯二甲?；Ｗo(hù)下，經(jīng)二異丁基氫化鋁還原后得到的氨基醇4ca和7ba的非對(duì)映異構(gòu)體過量百分比分別為92.6％ 和98.2％，其構(gòu)型經(jīng)二維核磁共振氫譜的核磁歐沃豪斯效應(yīng)推斷皆為順式構(gòu)型，反應(yīng)線路如式所示：

2. 合成(1S，3aR，6aS)-八氫環(huán)戊二烯并[c] 吡咯-1-羧酸叔丁酯。合成方法如下：用1-芐基-L-脯氨酸與2-氨基二苯甲酮縮合得手性助劑2-[N-(N'-芐基-L-脯氨酰) 氨基] 二苯甲酮(2)。2 與甘氨酸、六水合氯化鎳絡(luò)合可制得2 的甘氨酸席夫堿Ni( Ⅱ ) 配合物3。3 作為一種手性助劑，由于手性脯氨酸基團(tuán)的空間效應(yīng)，在強(qiáng)堿條件可通過醇醛縮合、Michael 加成、Mannich 反應(yīng)等合成各種手性純度高的氨基酸衍生物。由此，在無水甲醇鈉作堿和DMF 為溶劑條件下，3 作為親核試劑與1-環(huán)戊烯甲醛發(fā)生Michael 加成，立體選擇性得Ni-(S)-2-[N-(N'-芐基-L-脯氨酰) 氨基] 二苯甲酮-(2-甲酰基) 環(huán)戊基甘氨酸絡(luò)合物(4)。金屬絡(luò)合物4 在氯化氫的甲醇溶液中可發(fā)生水解，游離出羧基和亞胺，同時(shí)可實(shí)現(xiàn)2 的高效回收；該亞胺在酸性條件下極不穩(wěn)定，可進(jìn)一步形成游離氨基；游離氨基又與醛基發(fā)生分子內(nèi)脫水，成環(huán)形成烯胺衍生物(3aR，6aS)-1，3a，4，5，6，6a-六氫環(huán)戊二烯并[c] 吡咯-1-羧酸(5)，并保持熱力學(xué)穩(wěn)定的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象。5 在鈀炭作用下氫化還原可得(3aR，6aS) -八氫環(huán)戊二烯并[c] 吡咯-1-羧酸(6)，6 在水相中與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)實(shí)現(xiàn)氨基的Boc 保護(hù)，再通過(S)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺的拆分，即可得光學(xué)純(1S，3aR，6aS)-2-( 叔丁氧羰基) 八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸(7)。以4-二甲胺基吡啶為催化劑，7與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)生成(1S，3aR，6aS)-2-( 叔丁氧羰基) 八氫環(huán)戊二烯并[ c] 吡咯-1-羧酸叔丁酯( 8)。8 再經(jīng)甲磺酸脫氨基保護(hù)和成草酸鹽制得1。本路線反應(yīng)條件溫和，無需特殊的低溫?zé)o氧反應(yīng)裝置，僅需通過重結(jié)晶即可實(shí)現(xiàn)純化；此外，中間體2 和拆分試劑(S)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺均可反復(fù)回收套用，反應(yīng)立體選擇性和拆分效率高，成本較低，以3 計(jì)總收率可達(dá)40％，適用于工業(yè)化制備。1 的合成路線見圖。

制備 ^{[2，4-5]}

步驟1：手性源合成得到外消旋的1，2，3，4-四氫-1-萘胺

由四氫萘酮合成3，4二氫化萘-1（2H）酮肟，然后進(jìn)行氫化還原得到外消旋的1，2，3，4-四氫-1-萘胺，具體如下：

步驟2：催化氫化合成1，2，3，4-四氫-1-萘胺的酒石酸鹽

文獻(xiàn)報(bào)道光學(xué)純的1，2，3，4-四氫-1-萘胺可以進(jìn)行催化外消旋化，但并未用此方法大批量合成該胺，于是考慮將化學(xué)拆分和催化外消旋化的步驟加入催化氫化合成1，2，3，4-四氫-1-萘胺的方法。而且在酒石酸或脯氨酸存在下，反應(yīng)速率大大加快，且產(chǎn)物為氨鹽，不易變質(zhì)。1，2，3，4-四氫-1-萘胺常溫下為無色液體，空氣中放置短時(shí)間變成白色固體。原因在于1，2，3，4-四氫-1-萘胺常溫下為固體，非常純的情況下為液態(tài)無法結(jié)晶為固體，且在空氣中極易變質(zhì)，由該物質(zhì)的氣質(zhì)聯(lián)用數(shù)據(jù)得知變質(zhì)后產(chǎn)物主要為1，2，3，4-四氫-1-萘胺和二氫化萘的混合物。

步驟3：光學(xué)純(S)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺的合成

如圖，如果第一步酮肪催化氫化是在D一酒石酸存在下進(jìn)行反應(yīng)的，則三次重結(jié)晶得到光學(xué)純的(S)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺的D-酒石酸鹽，單步收率為29.7-40%。然后合并多次重結(jié)晶的濾液，并用碳酸鈉溶液調(diào)至pH值為11，再用乙酸乙酯從水溶液中將1，2，3，4-四氫-1-萘胺萃取出來，濃縮除去乙酸乙酯，將粗產(chǎn)物溶于甲苯后按照摸索出的條件催化外消旋化。而將得到的外消旋1，2，3，4-四氫-1-萘胺制成D一酒石酸鹽后繼續(xù)拆分，單步收率為28.7-40%。繼續(xù)合并濾液堿化、催化外消旋化，多次循環(huán)。最后合并所有1，2，3，4-四氫-1-萘胺的酒石酸鹽堿化提純出光學(xué)純的(S)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺，單步收率86.7-89%。

主要參考資料

[1] 王超, 黃焰根, 孟衛(wèi)東. 酰基保護(hù)的 4-氨基-3, 4-二氫-1 (2H)-萘酮的立體選擇性還原反應(yīng)[J]. 東華大學(xué)學(xué)報(bào): 自然科學(xué)版, 2013 (1): 70-76.

[2] 石予白, 馬少華, 張玉琳, 等. (1S, 3aR, 6aS)-八氫環(huán)戊二烯并 [c] 吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸鹽的合成[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2014, 45(11): 1012-1015.

[3] 王超. 光學(xué)純的 1, 2, 3, 4-四氫-1-萘胺及其胺醇衍生物的制備[D]. 東華大學(xué), 2012.