162011-90-7 / 羅非昔布的制備

【背景及概述】^[1][2]

羅非昔布(rofecoxib)，化學(xué)名為4 -［4 -( 甲磺?；? 苯基］-3 -苯基-2 -(5H) -呋喃酮，商品名為Vioxx，本品是一種選擇性COX -2 抑制劑，用于治療骨關(guān)節(jié)炎，控制成人銳痛和痛經(jīng)，但胃腸道不良反應(yīng)如潰瘍、出血和穿孔等可顯著減少。2004年9月30日，默沙東公司美國(guó)總部(默克公司)宣布了在全球范圍內(nèi)主動(dòng)撤回絡(luò)。這一決定是根據(jù)一項(xiàng)新的為期3年的前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究(APPROVe研究，即VIOXX預(yù)防腺瘤性息肉)作出的。該項(xiàng)已被終止的研究是一項(xiàng)評(píng)估在曾患結(jié)腸直腸腺瘤的病人中萬(wàn)絡(luò)25 mg預(yù)防結(jié)腸直腸息肉再次復(fù)發(fā)的療效的研究。

在該研究中，自治療18個(gè)月后開(kāi)始，與安慰劑相比，服用萬(wàn)絡(luò)的病人中發(fā)生確定的心血管事件如心臟病發(fā)作和中風(fēng)的相對(duì)危險(xiǎn)性增加。但PPROVe研究結(jié)果并未顯示羅非昔布治療頭18個(gè)月內(nèi)有任何心血管事件增加的危險(xiǎn)，默沙東公司的這一決定引起了全球的關(guān)注。雖然羅非昔布由于心血管安全風(fēng)險(xiǎn)而撤市，但其優(yōu)異的鎮(zhèn)痛抗炎活性仍然具有很大的研究?jī)r(jià)值和廣闊的應(yīng)用前景，因此尋找具有更高藥理活性或更低毒副作用的羅非昔布衍生物仍然具有重要的研究?jī)r(jià)值。

【適應(yīng)癥】^[3]

羅非昔布為非甾體抗炎藥，是環(huán)氧化酶-2選擇性抑制劑。臨床用于骨關(guān)節(jié)炎、急性疼痛和原發(fā)性痛經(jīng)。

【規(guī)格】^[3]

片劑：25 mg。

【用法用量】^[3]

口服：成人骨關(guān)節(jié)炎，每次12.5 mg，每日1次。最大劑量每日25 mg。

成人急性疼痛及原發(fā)性痛經(jīng)：每次25～50 mg，每日1次?？蛇B服5天。

【藥理作用】^[1]

在炎癥組織中，羅非昔布能選擇性地抑制COX一2，保持胃、腎中依賴COX.1的PGs合成，因而其抗炎鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，胃、腎副作用較少，也不影響血小板聚集和血小板依賴COX-1的合成，對(duì)減輕胃腸出血的副作用更為有利。

【藥代動(dòng)力學(xué)】^[1]

羅非昔布的為2～3 h，有些人會(huì)出現(xiàn)吸收雙峰現(xiàn)象，其平均生物利用度約為93％。由于本品在水性溶劑中溶解度較低，當(dāng)劑量超過(guò)50 rng時(shí)，其c一和AUC增加比例很小。本品血濃度為0.05～25 rng·L 時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率約為87％。羅非昔布主要在肝臟代謝。細(xì)胞色素P450基本上不參與本品的代謝。大部分藥物以還原形或結(jié)合形代謝產(chǎn)物由尿排泄，<1％的藥物以原形從尿排泄。本品能通過(guò)大鼠和家兔胎盤，也能透過(guò)大鼠的血腦屏障。

【不良反應(yīng)】^[3]

常見(jiàn)有下肢水腫、體液潴留、高血壓、上腹不適、惡心、胃灼熱、消化不良、腹瀉等，偶見(jiàn)口腔潰瘍。

【藥物相互作用】^[4]

1. 在服用華法林或其類似藥物的病人開(kāi)始本品治療或調(diào)整本品用藥劑量的最初幾天應(yīng)進(jìn)行INR的監(jiān)測(cè)。

2. 服用茶堿者開(kāi)始本品治療或調(diào)整本品治療劑量時(shí)應(yīng)適當(dāng)監(jiān)測(cè)茶堿血漿濃度。與其它經(jīng)CYP1A2代謝的藥物（如阿米替林、他克林、齊留通）存在潛在的相互作用。

3. 當(dāng)本品與利福平同時(shí)使用時(shí)，應(yīng)考慮使用本品最高推薦劑量。

4. 本品每日12.5mg、25mg和50mg用藥7天對(duì)接受每周一次7.5～20mg氨甲喋呤治療的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的血漿甲氨喋呤濃度AUC0～24h沒(méi)有影響。

5. 當(dāng)本品與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑同時(shí)使用，降血壓作用略有減弱。

6. 本品可與小劑量阿司匹林同時(shí)使用。

7. 藥物相互作用研究表明，本品對(duì)下列藥物的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)重要臨床意義的影響：強(qiáng)的松/強(qiáng)的松龍、口服避孕藥（乙炔雌二醇/炔諾酮35/1）或地高辛。抗酸藥、甲氰咪胍和酮康唑?qū)α_非昔布的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)重要臨床意義的影響。

【注意事項(xiàng)】^[3]

1.對(duì)本品過(guò)敏者、有活動(dòng)性消化性潰瘍或胃腸道出血、重度肝功能障礙、肌酐清除率小于30 ml/分的患者禁用。

2.孕婦、哺乳期婦女禁用。

3.老年患者增加劑量應(yīng)謹(jǐn)慎

【制備】^[2][5]

硫代茴香醚197經(jīng)付克反應(yīng)得到甲硫基苯乙酮196，雙氧水氧化得到1-(4-甲磺酰基苯基)-乙酮195，酮基α-位甲基溴代后與苯乙酸鈉193進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)生成酮酯192，在二異丙胺基存在下發(fā)生縮合反應(yīng)得到羅非昔布191。

方法2：苯甲硫醚經(jīng)傅克乙?；? -［4-(甲硫基)苯基］-乙酮(3)，化合物3 在冰醋酸中直接用雙氧水氧化得1 -［4 -(甲磺?；?苯基］-乙酮(4)，無(wú)需純化，直接以溴素溴化，最后與苯乙酸縮合、環(huán)合生成COX -2 選擇性抑制劑羅非昔布(1)。

【主要參考資料】

[1] 李芹, 王睿, 陳騉. 高選擇性 COX-2 抑制劑羅非昔布撤市分析[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué), 2005, 10(3): 259-264.

[2] 劉改枝，田效志，賈永艷，關(guān)延彬，張京玉. 羅非昔布的合成工藝優(yōu)化.廣州化工,2018,15(46).

[3] 全科醫(yī)生藥物手冊(cè)

[4] 藥物合成分析

[5] 羅非昔布片說(shuō)明書