82159-09-9 / 服用依帕司他注意事項(xiàng)

【背景及概述】^[1][2]

早在19 5 9 年就發(fā)現(xiàn)患有白內(nèi)障的糖尿病大鼠晶體內(nèi)含有山梨醇，首次將多元醇通路和糖尿病慢性并發(fā)癥聯(lián)系起來(lái)。以后的許多研究都證明，多元醇通路的異常激活與糖尿病慢性并發(fā)癥密切相關(guān)。經(jīng)過(guò)多年的研究，目前對(duì)多元醇通路異常激活引起糖尿病慢性并發(fā)癥的分子機(jī)制已有了較深人的認(rèn)識(shí)。研究表明，醛糖還原酶是多元醇代謝途徑中的重要介質(zhì)，而山梨醇在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的蓄積會(huì)造成神經(jīng)元的變性和腫脹、功能下降。醛糖還原酶的激活被認(rèn)為是導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥的一個(gè)重要原因，臨床上能夠抑制醛酶還原酶已成為治療糖尿病并發(fā)癥的一個(gè)方向。

依帕司他( Epal resta t ) ，化學(xué)名5-[ ( 1E，2E) -2-甲基-3-苯基-2-丙烯叉基]-4-氧代-2-硫代-3-噻唑烷乙酸，是由小野公司在1992年上市的新型醛糖還原酶抑制劑，用于治療糖尿病及其并發(fā)癥，如神經(jīng)病變、角膜上皮病變、視網(wǎng)膜病變和微血管病變。依帕司他作為其代表藥物可通過(guò)可逆性抑制醛糖還原酶的活性來(lái)減少果糖和山梨醇在細(xì)胞內(nèi)的堆積，恢復(fù)Na+-K+-ATP 酶和肌醇的活性，增加內(nèi)皮細(xì)胞NO 的形成，抑制蛋白激酶C信號(hào)通路、內(nèi)皮細(xì)胞的黏附、高糖介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮黏附因子的表達(dá)，減少糖尿病患者的羧甲基賴(lài)氨酸產(chǎn)物，從而治療糖尿病及其并發(fā)癥等疾病。

【藥理作用】^[3]

依帕司他為醛糖還原酶的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可逆地抑制與糖尿病性并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制相關(guān)的多元醇代謝中葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇的醛糖還原酶而發(fā)揮作用，能顯著改善患者的自覺(jué)癥狀和神經(jīng)功能障礙，提高其運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度和自主神經(jīng)機(jī)能。

【藥代動(dòng)力學(xué)^[4]

依帕司他在機(jī)體內(nèi)氧化降解為苯環(huán)的單羥、雙羥體經(jīng)膽汁和尿排泄，反復(fù)給藥無(wú)蓄積。

【適應(yīng)癥^[3]

依帕司他用于預(yù)防、改善和治療糖尿病并發(fā)的末梢神經(jīng)障礙(麻木感、疼痛)、振動(dòng)感覺(jué)異常及心搏異常。

【規(guī)格】^[4]

片劑：50mg。100mg。

【用法用量】^[3]

成人通常每次50mg，一日3次，飯前口服。隨年齡及癥狀適當(dāng)增減。

【不良反應(yīng)】^[3]

1. 過(guò)敏：偶見(jiàn)紅斑、水泡、皮疹、瘙癢。

2. 肝臟：偶見(jiàn)膽紅素、GPT(ALT)、GOT(AST)、γ-GPT(GGT)升高。

3. 消化系統(tǒng)：偶見(jiàn)腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛、食欲不振、腹部脹滿(mǎn)感、胃部不適。

4. 腎臟：偶見(jiàn)肌酐升高。

5. 其他：極少見(jiàn)眩暈、頭暈、頸痛、乏力、嗜睡、浮腫、腫痛、四肢痛感、麻木、脫毛。

【注意事項(xiàng)】^[3]

1. 服用本品后，尿液可能呈現(xiàn)褐紅色，此為正?，F(xiàn)象，因此有些檢測(cè)項(xiàng)目中可能會(huì)受到影響。

2. 連續(xù)服用本品12周無(wú)效的患者應(yīng)考慮改換其他療法。

3. 偶見(jiàn)肌酐、膽紅素及氨基轉(zhuǎn)移酶升高等，應(yīng)定期檢查肝功能。肝腎功能不全者慎用。

【禁忌】^[3]

1. 對(duì)本藥過(guò)敏者禁用。

2. 妊娠及哺乳期婦女禁用。

【制備】^[5]

以甘氨酸、二硫化碳和氯乙酸鈉為原料反應(yīng)制得3-羧甲基若丹寧，以苯甲醛和丙醛反應(yīng)制得α-甲基肉桂酸，最后用濃氨水將二者進(jìn)行縮合，得到依帕司他。利用上述合成方法，成功制得目標(biāo)化合物，總收率達(dá)60. 7%。結(jié)論： 該合成工藝不僅原料易得，操作簡(jiǎn)單，而且總收率高，是適合工業(yè)化生產(chǎn)依帕司他的良好工藝。

【主要參考資料】

[1] 王楊, 劉暢. 依帕司他治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的療效及機(jī)制[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志, 2015, 35(1): 93-95.

[2] 鄭琪蓉, 蘇青. 依帕司他的藥理作用及臨床應(yīng)用[J]. 中國(guó)新藥與臨床雜誌, 2006, 25(11): 876-884.

[3] 新編臨床藥物學(xué)

[4] 實(shí)用處方及非處方藥物大全

[5] 盛榮, 劉滔, 胡永洲. 依帕司他的合成工藝改進(jìn)[J]. 浙江大學(xué)學(xué)報(bào) (醫(yī)學(xué)版), 2003, 32(4): 356-358.