137862-53-4 / 纈沙坦的應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

纈沙坦為新一代血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，具有高度選擇性和特殊的直接作用，能有效拮抗AT1受體，其半衰期約為9小時(shí)，降壓療效可維持24小時(shí)以上，并有較好的谷峰比值，具備廣泛的治療作用，病人耐受性好。纈沙坦其一般用量為80毫克/天，輕度和中度高血壓患者服用能有效地降低血壓。

由于纈沙坦屬于慢性病用藥，患者需長(zhǎng)期用藥，為防止因產(chǎn)品中的雜質(zhì)在患者體內(nèi)發(fā)生累積所導(dǎo)致的副作用，我國(guó)2010版藥典要求纈沙坦原料藥中雜質(zhì)總含量不大于0.30％，并且單個(gè)未知雜質(zhì)含量不得大于0.10％。

而纈沙坦原料藥中的雜質(zhì)含量受其制備過(guò)程中所使用原料的質(zhì)量情況影響較大，尤其是受原料正戊酰氯質(zhì)量的影響更為顯著。原料正戊酰氯的檢測(cè)一般需要對(duì)其進(jìn)行衍生，然后利用色譜來(lái)進(jìn)行，往往造成其中的雜質(zhì)不能被完全有效檢測(cè)出來(lái)，從而可能傳遞到最終產(chǎn)品中。一旦纈沙坦雜質(zhì)含量超過(guò)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定的限度，就要求對(duì)其進(jìn)行純化。因此，確定經(jīng)濟(jì)、有效的纈沙坦純化方法變得至關(guān)重要。

理化性質(zhì)及結(jié)構(gòu)^[1]

纈沙坦（Valsartan）是非肽類(lèi)血管緊張素II受體拮抗劑（ARB），臨床上用于治療高血壓，中文名稱(chēng)是：N?(1?戊?；??N?[4?[2?(1H?四氮唑?5?基)苯基]芐基]?L?纈氨酸，結(jié)構(gòu)式如下：

纈沙坦

纈沙坦屬于非雜環(huán)類(lèi)ARB,它不是前體藥物,能高選擇性地直接阻斷AT1而無(wú)激動(dòng)作用,起效迅速,完全阻斷AngⅡ的作用。在目前使用的ARB中,纈沙坦對(duì)AT1親和力是最高的,比對(duì)AT2親和力高30000倍,對(duì)其它受體無(wú)影響,從而間接地激活A(yù)T2。該藥還可抑制AT所致的腎上腺皮質(zhì)球狀帶釋放醛固酮,但不能抑制低鉀引起的醛固酮釋放?？诜髲奈改c道迅速吸收,進(jìn)食對(duì)療效無(wú)明顯影響。

該藥有效平穩(wěn)降壓24h,谷峰比69%,不改變血壓變化節(jié)律。以原形排泄,肝臟代謝很少,輕、中度肝功能損害患者不需調(diào)節(jié)劑量。經(jīng)纈沙坦與安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明,總體不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組無(wú)明顯差異,纈沙坦引起的咳嗽發(fā)生率明顯低于ACEI,而與安慰劑相似。對(duì)腎功能不全患者或無(wú)膽管源性及膽汁瘀積型肝功能不全患者無(wú)需調(diào)節(jié)劑量,也可與其它抗高血壓藥合用。無(wú)論與所用試驗(yàn)藥物有無(wú)因果關(guān)系,其它發(fā)生率小于1%的不良反應(yīng)有:水腫、皮疹、虛弱無(wú)力、眩暈、失眠。

應(yīng)用^[3]

纈沙坦等ARB類(lèi)藥物進(jìn)入臨床才10余年,作為一種新藥,需要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和不斷深入的基礎(chǔ)研究來(lái)促進(jìn)對(duì)ARB的臨床實(shí)踐。纈沙坦作為WHO確定的一線降壓藥物,療效肯定且不良反應(yīng)少。與其它抗高血壓藥物相比,纈沙坦具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì),在防治高血壓、心力衰竭、心肌梗死、糖尿病及腎病、腦卒中等方面具有廣泛的應(yīng)用前景,并在應(yīng)用過(guò)程中不斷發(fā)現(xiàn)新的臨床用途。

纈沙坦是一種口服有效的特異性血管緊張素Ⅱ(AngII)1型受體(ATl)拮抗劑，起初其主要用來(lái)治療高血壓，尤其適用于腎損害所致的繼發(fā)性高血壓。但隨著研究的進(jìn)展和對(duì)腎素．血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的深入認(rèn)識(shí)，越來(lái)越多的證據(jù)支持其在糖尿病、冠心病、心力衰竭、急性心肌梗死等中的應(yīng)用。那格列奈和纈沙坦對(duì)糖耐量異?；颊哳A(yù)后影響的研究(NAVIGATOR)結(jié)果的公布更豐富了纈沙坦在伴有心血管疾病或心血管危險(xiǎn)因素的糖耐量減低(IGT)人群中應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，認(rèn)為纈沙坦可改善糖代謝紊亂，更為2型糖尿病(T2DM)的預(yù)防開(kāi)辟了嶄新的途徑。

制備^[2]

1.纈沙坦甲酯的環(huán)合反應(yīng)液的制備。

在500ml四口燒瓶中加入150ml甲苯，40.65g（0.1mol）N?（1?戊?；?N?[4?[2?(5?氰基)苯基]芐基]?L?纈氨酸甲酯(1)，攪拌，升溫（約30℃左右）至化合物（1?戊酰基）?N?[4?[2?(5?氰基)苯基]芐基]?L?纈氨酸甲酯溶解完全，待溶解完全后，向其中加入6.5g（0.1mol）疊氮鈉和13.75g（0.1mol）三乙胺鹽酸鹽和4g（0.03mol）氯化鋅，升溫至100℃左右，回流反應(yīng)20小時(shí)，HPLC跟蹤測(cè)樣，反應(yīng)結(jié)束后，開(kāi)始降溫，向其中加入200ml水洗滌，分去下層水層，有機(jī)層再用100ml飽和食鹽水洗滌，分掉鹽水層，得到有機(jī)層為纈沙坦甲酯粗品的甲苯溶液160g，含纈沙坦甲酯22%。

2.纈沙坦甲酯鈉鹽的制備。

在3000ml四口燒瓶中加入1000g纈沙坦甲酯甲苯溶液（實(shí)施例1制得的環(huán)合反應(yīng)液，含纈沙坦甲酯22%），再加入60g碳酸氫鈉和540g水配成的溶液，室溫?cái)嚢璩甥}4小時(shí)，過(guò)濾，用100g甲苯洗滌，再100g水洗滌，80℃真空干燥到恒重，得到白色纈沙坦甲酯鈉鹽220g。

3.纈沙坦的制備。

在1000ml四口燒瓶中加入100g纈沙坦甲酯鈉鹽，再加入250g10%氫氧化鈉溶液，保溫25～30℃反應(yīng)6小時(shí)，用10%稀鹽酸調(diào)pH值到2～3，再用乙酸乙酯萃取產(chǎn)品三次，每次用300ml。合并有機(jī)層，300ml水洗滌一次，再300ml飽和鹽水洗滌一次，30g無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，60℃減壓蒸干，得到纈沙坦粗品92.5g（HPLC檢測(cè)，化學(xué)純度為99.4%；手性HPLC檢測(cè)，光學(xué)純度為97.8%）。

粗品中加入500ml乙酸乙酯，加熱到50℃溶解，再降溫到0～5℃結(jié)晶2小時(shí)，過(guò)濾，洗滌，干燥后得到纈沙坦83g（HPLC檢測(cè)，化學(xué)純度為99.8%；手性HPLC檢測(cè)，光學(xué)純度為99.7%），水解結(jié)晶總收率90%。

主要參考資料

[1]陳傳靖, & 李生國(guó). (2011). 纈沙坦聯(lián)合硝苯地平治療高血壓合并糖尿病療效觀察. 局解手術(shù)學(xué)雜志, 20(6), 665-666.

[2] 李鴻飛. (2013). 纈沙坦氨氯地平片治療64例老年高血壓患者的療效觀察. 重慶醫(yī)學(xué), 42(8), 926-927.

[3] 遠(yuǎn)航, 劉念, 賈冶, 許鐘鎬, & 苗里寧. (2010). 不同劑量的纈沙坦延緩糖尿病腎病進(jìn)展的療效觀察. 中國(guó)老年學(xué)雜志, 30(1), 11-13.