157911-56-3 / 2,4,5-三氟芐基溴的制備

背景及概述^[1.2]

2,4,5-三氟芐基溴是合成西他列汀的重要中間體。西他列汀是默克公司開發(fā)的首個二肽基肽酶-IV（DPP－IV）抑制劑，2006 年10 月經(jīng)美國FDA 批準上市，用于治療非胰島素依賴型（Ⅱ型）糖尿病。以1,2,4-三氟苯為原料經(jīng)過溴甲基化制得2,4,5-三氟芐基溴，該路線三廢較多，需要使用劇毒氰化物，工藝具有一定安全隱患。2,4,5-三氟芐基溴制備反應(yīng)式見下圖。

圖1 2,4,5-三氟芐基溴制備反應(yīng)式

2,4,5-三氟芐溴制備

方法一：

將鹽酸放入反應(yīng)瓶中，低溫下投多聚甲醛、溴化鈉， 常溫滴加1,2,4-三氟苯，控制滴加速度，若干小時內(nèi)完成；升溫至設(shè)定溫度，保溫反應(yīng)數(shù)小時。將碎冰投入稀釋瓶中，放入反應(yīng)液，控制溫度＜60 ℃，靜止分層；取有機層，稀酸處理；有機層加碳酸鈉溶液中和，靜止分層；有機層精餾得溴芐物。收率85％，質(zhì)量分數(shù)99%以上。

方法二：

在250ml的四口反應(yīng)瓶中加入98％硫酸100ml,降溫到20C,加入多聚甲醉21.3g（相當千單體甲醒0.71mol)，溴化鈉44.8g(0.766mol)，最后加入1,2,4-三氟苯50.8g(0.385mol), 40C保溫反應(yīng)10小時，將反應(yīng)液倒入冰水中，分出有機層，水洗至中性，干燥后減壓蒸館再精館，得到2,4,5－三氟芐溴58.8g,含量99.8%，收率84.7%。

結(jié)果與討論

原料配比和反應(yīng)時間

考察反應(yīng)原料配比和時間對合成2,4,5-三氟芐溴收率的影響，1,2,4-三氟苯與多聚甲醛配比較高時，反應(yīng)收率較低、副產(chǎn)物生產(chǎn)量較大，較佳配比為m(C6H3F3):m(多聚甲醛)=1.0:0.875～0.865；較佳反應(yīng)時間為10 h。反應(yīng)時間小于10 h，反應(yīng)不完全；而反應(yīng)10 h 以上，則有較多的副產(chǎn)物產(chǎn)生。

反應(yīng)溫度

考察了反應(yīng)溫度對合成2,4,5-三氟芐溴收率的影響，反應(yīng)溫度在40 ℃時，能得到反應(yīng)收率高、產(chǎn)品純度好的結(jié)果。溫度過低時反應(yīng)活性低，溫度過高時易產(chǎn)生副反應(yīng)，因此反應(yīng)溫度較佳為40 ℃。

參考文獻

[1] CN200910152771.1

[2]胡靜, 2,4,5-三氟苯乙酸的合成研究進展[J] 化學研究與應(yīng)用.Vol.26,No. 8.Aug,2014,1171-1182