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對(duì)甲砜基苯甲醛是氟苯尼考等的重要醫(yī)藥中間體，氟苯尼考是在八十年代后期成功研制的一種新的獸醫(yī)專用氯霉素類的廣譜抗菌藥，1990年首次在日本上市，1993年挪威批準(zhǔn)該藥治療鮭的癤病，1995年法國(guó)、英國(guó)、奧地利、墨西哥及西班牙批準(zhǔn)用于治療牛呼吸系統(tǒng)細(xì)菌性疾病。在日本和墨西哥還批準(zhǔn)用作豬的飼料添加劑，預(yù)防和治療豬的細(xì)菌性疾病(邱銀生等，1996)，我國(guó)目前已通過(guò)了該藥的審批。另外，據(jù)研究表明，對(duì)甲砜基苯甲醛也可用作新型人用抗生素及農(nóng)作物用藥的重要中間體。傳統(tǒng)制備對(duì)甲砜基苯甲醛采用對(duì)甲砜基甲苯為原材料，采用溴素作為氧化劑，先得到對(duì)甲砜基二溴甲苯，然后再在酸性條件下水解得到對(duì)甲砜基苯甲醛產(chǎn)品。對(duì)甲砜基苯甲醛是生產(chǎn)新一代廣譜抗菌素一甲砜霉素及其氨基物的主要中聞體。該項(xiàng)成果以甲苯為原料，經(jīng)過(guò)氯磺化，還原，甲基化，溴化，水解和堿化等工藝，合成了對(duì)甲砜基苯甲醛。其收率和質(zhì)量均達(dá)到了國(guó)內(nèi)先進(jìn)水平。據(jù)用戶反映，用該中間體制備的甲砜霉素，可以明顯地提高產(chǎn)品的得率和質(zhì)量。年產(chǎn)150噸的生產(chǎn)裝置，可增加產(chǎn)值1200多萬(wàn)元，利稅300多萬(wàn)元。該工藝產(chǎn)生的大量溴氫酸，可作為溴化鋰制冷液的基本原料，使緊缺的化工原料溴素得到二次利用。
對(duì)甲砜基苯甲酵是合成甲砜霉素的重要原料，甲砜霉素同氯霉素一樣，是第二代廣譜抗菌藥物，它們有相同的抗菌作用和作用機(jī)理能抑制需氧革蘭氏陰性菌及革蘭氏陽(yáng)性菌，厭氧菌，鏈球菌屬和雙球菌屬等，且對(duì)革蘭氏陰性菌具有更好的抑制作用。但由于其在血液中很少與蛋白質(zhì)結(jié)合，并且不會(huì)被肝臟破壞，在尿和膽汁內(nèi)較氯霉素高，而且是長(zhǎng)效性藥物，因此體內(nèi)抗菌作用比氯霉素強(qiáng)，另外，一些對(duì)氯霉素有耐藥性的細(xì)菌，甲砜霉素對(duì)其具有更好的殺滅作用。此外，研究證明甲砜霉素還能增強(qiáng)機(jī)體免疫能力。大量研究證明氯霉素對(duì)人和動(dòng)物的骨髓細(xì)胞，肝細(xì)胞具有毒性作用，可引起與劑量有關(guān)的可能性骨髓抑制，或與劑量無(wú)關(guān)的不可逆的再生障礙性貧血、嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)、二重感染、外周神經(jīng)炎、灰嬰綜合癥等還可引起肉雞和小白鼠的免疫抑制反應(yīng)和遺傳毒性另外它還是一種致畸劑。鑒于此，世界上大多數(shù)國(guó)家禁止其在臨床上應(yīng)用，只作為獸藥使用。多年的臨床應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)甲砜霉素也有很多毒副作用。主要表現(xiàn)在非血液系統(tǒng)的毒性和血液系統(tǒng)毒性兩個(gè)方面，前者包括胃腸道反應(yīng)、腹灣、惡心、胃灼熱和嘔吐、皮膚點(diǎn)膜發(fā)甜、厭食、秀頭癥和多神經(jīng)炎；后者表現(xiàn)為血液系統(tǒng)紊亂的發(fā)生率較高，早期可發(fā)生血清鐵增加，白細(xì)胞、血紅蛋白、網(wǎng)織紅細(xì)胞和紅細(xì)胞數(shù)量輕度降低，嚴(yán)重的可發(fā)生骨髓抑制。此外，甲砜霉素還可能引起周?chē)窠?jīng)炎。加之近些年，抗生素的泛用，已導(dǎo)致了嚴(yán)重的抗藥性，因此，研究開(kāi)發(fā)低毒、高效新型抗菌藥物有重要現(xiàn)實(shí)意義。對(duì)甲砜基苯甲酸除了作為合成甲砜霉素的原料，其本身也是重要的醫(yī)藥中間體，在我國(guó)它的產(chǎn)能較大，主要用于生產(chǎn)甲砜霉素，本文擬利用這種廉價(jià)、易得的原料，化學(xué)合成對(duì)甲砜基苯甲酵系列席夫堿、肉桂酸及其與金屬的配合物，希望獲得抗菌活性高、低毒的先導(dǎo)藥物。
在 500 mL 四口瓶中依次加入 161． 2 g 甲硫醇鈉、3． 2 g 相轉(zhuǎn)移催化劑、56． 23 g 對(duì)氯苯甲醛，升溫至60℃，約0． 5 h 全部溶解，在 60 ～65℃保溫 6 h;降溫至 20 ～ 30℃靜止 1 h 分層，下層黃色油狀物層 66． 67 g，水層 153 g，中間體收率 109． 51%，將黃色的有機(jī)層轉(zhuǎn)入到 100 mL 滴液漏斗中備用。1． 3． 2 對(duì)甲砜基苯甲醛產(chǎn)品的制備在 500 mL 四口瓶中依次加入 113． 4 g30% 的雙氧水，50 g水，1． 6 g 濃硫酸，2 g 催化劑，保持溫度 40 ～45℃緩慢滴加中間體約1 h，滴加過(guò)程中先變渾濁，滴加至約1/2 時(shí)，有大量的白色固體析出，滴加完畢后升溫至 60℃保溫 5 h。1． 3． 3 后處理降溫至 15 ～20℃，用 10%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié) pH 值 =9，抽濾，用水洗滌 pH 值 = 7，85℃ 干燥得到白色粉末狀固體產(chǎn)品70 g。
相轉(zhuǎn)移催化劑的加入，使甲硫醇鈉水溶液與對(duì)氯苯甲醛不相溶的兩相能夠更加充分的反應(yīng)，從表 1 可以看出，隨著相轉(zhuǎn)移催化劑的加入中間體的收率逐漸增加，但是當(dāng)達(dá)到一定程度后催化劑量的增加對(duì)產(chǎn)品收率并沒(méi)有促進(jìn)作用，并且造成后處理困難，成本增加，綜合成本考慮催化劑與對(duì)氯苯甲醛的物質(zhì)的量比為 0． 025∶1 最為適宜。
甲硫醇鈉與對(duì)氯苯甲醛的比例對(duì)中間體的影響:
甲硫醇鈉與對(duì)氯苯甲醛作為本實(shí)驗(yàn)的主要反應(yīng)原材料之間的配比對(duì)反應(yīng)的影響極其重要，該原料中采用 20% 的甲硫醇鈉水溶液，由于該原料相對(duì)比較便宜，采用其過(guò)濾的方法促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，通過(guò)表 2 可以看出，當(dāng)甲硫醇鈉與對(duì)氯苯甲醛的物質(zhì)的量比為 1． 15∶1 最為經(jīng)濟(jì)，而且轉(zhuǎn)化率也較高。
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