602-07-3 / 塔斯品堿的藥理作用

背景及概述^[1][2]

塔斯品堿(1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-3，8-dimethoxy[1]benzopyrano [5，4，3-cde][1]benzopyran-5，10-dione，Taspine)是一種阿樸菲類生物堿，含有兩個內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)，分子式為C20H19NO6，分子量369.36。

制備^[1]

塔斯品堿是從紅毛七總堿中分離出來的一種化合物，其制備方法是使用硅膠為固定相，氯仿∶甲醇∶氨水的體積比(15∶1∶0.1)為流動相，按每體積100mL收集，減壓濃縮，薄層硅膠板檢測，合并55-76份，甲醇重結(jié)晶，得塔斯品堿純品。

藥理作用^{[1] [3]}

抑菌作用：塔斯品堿具有顯著的抑菌作用，1∶1,000,000對結(jié)核桿菌(H27及 Academia株)具有顯著活性，對小鼠實驗性結(jié)核病有治療作用。

抗炎作用：Perdue GP等用角叉菜膠導(dǎo)致的大鼠足踝腫、棉球?qū)е碌娜庋磕[、 關(guān)節(jié)炎三個模型考察了塔斯品堿鹽酸鹽的抗炎活性，發(fā)現(xiàn)20mg/kg塔斯品堿鹽酸鹽抑制大鼠角叉菜膠足踝腫、棉球?qū)е碌娜庋磕[和關(guān)節(jié)炎的作用與1mg/kg的消炎痛效力相當(dāng)，且具有劑量依賴關(guān)系，口服半數(shù)有效濃度(ED50)為58mg/kg，效力是保 泰松的3～4倍。且各治療組的大鼠體重沒有發(fā)現(xiàn)有明顯差別。

促進(jìn)傷口愈合作用：Vaisberg AJ等研究了塔斯品堿促進(jìn)傷口愈合的藥理作用，并對其作用機(jī)理進(jìn)行了研究。動物實驗表明塔斯品堿具有促進(jìn)傷口愈合的活性，并與劑量相關(guān)，半數(shù)有效濃度(ED50)為0.375mg/kg，體外細(xì)胞實驗表明塔斯品堿鹽酸鹽在濃度低于150ng/mL時對人的纖維母細(xì)胞無毒性，也不能促進(jìn)細(xì)胞增殖，但它能夠促進(jìn)人纖維母細(xì)胞的遷移，這可能就是塔斯品堿促進(jìn)傷口愈合的機(jī)理。治療 17個月后，未發(fā)現(xiàn)塔斯品堿鹽酸鹽有致癌作用。

細(xì)胞毒性作用：塔斯品堿具有較強(qiáng)地細(xì)胞毒性，對口腔癌細(xì)胞(KB)細(xì)胞的半 數(shù)抑制濃度為(IC50)0.39μg/mL，對V-79細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度為0.17μg/mL。

抗病毒作用：塔斯品堿還具有抑制RNA腫瘤病毒的作用。

塔斯品堿可以抑制CAM A549腫瘤移植瘤的增長，降低腫瘤組織內(nèi) 的微血管密度、血管內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的表達(dá)。塔斯品堿明顯抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞中VEGF、bFGF的蛋白表達(dá)和VEGF受體flk-1/KDR的基因表達(dá)，以及降低血管內(nèi)皮細(xì)胞AKT蛋白表達(dá)和Erk1/2的磷酸化水平。

合成^[2]

步驟I：異香草醛在鐵粉催化作用下，與液溴反應(yīng)得到2-溴代異香草醛；

步驟II：將2-溴代異香草醛通過芐基保護(hù)反應(yīng)，得到4-甲氧基-3-芐氧 基-2-溴苯甲醛；

步驟III：在弱酸性(pH＝5-6)條件下，用亞氯酸鈉和雙氧水的二元氧化 體系，將4-甲氧基-3-芐氧基-2-溴苯甲醛氧化成4-甲氧基-3-芐氧基-2-溴苯 甲酸；

步驟IV：將4-甲氧基-3-芐氧基-2-溴苯甲酸在甲醇中酸催化回流，酯化 反應(yīng)得到4-甲氧基-3-芐氧基-2-溴苯甲酸甲酯；

步驟V：4-甲氧基-3-芐氧基-2-溴苯甲酸甲酯經(jīng)過烏爾曼反應(yīng)，得到芐 基保護(hù)的聯(lián)苯雙酯化合物：5，5’-二甲氧基-6，6’-二芐氧基聯(lián)苯-2，2’ 二羧酸甲酯；

步驟VI：聯(lián)苯雙酯化合物經(jīng)過鈀/碳催化脫去芐基，得到帶有兩個羥基的 聯(lián)苯雙酯化合物：5，5’-二甲氧基-6，6’-二羥基聯(lián)苯-2，2’二羧酸甲酯；

步驟VII：以DMF(N，N-二甲基甲酰胺)為溶劑，將帶有兩個羥基的聯(lián)苯 雙酯化合物、烯丙基溴和無水碳酸鉀控溫60℃反應(yīng)，對其中一個羥基選擇性 烯丙基醚化得到化合物：4，9-二甲氧基-10-烯丙氧基-6-氧-6-氫-苯并[c] 色烯-1-羧酸甲酯；

步驟VIII：4，9-二甲氧基-10-烯丙氧基-6-氧-6-氫-苯并[c]色烯-1-羧酸 甲酯經(jīng)過克萊森重排反應(yīng)，反應(yīng)溫度為160-230℃，得到：3，8-二甲氧基-1- (2-丙烯基)[1]苯并吡喃[5，4，3-c，d，e]-[1]苯并吡喃-5，10-二酮；

步驟IX：以二氯甲烷、水、叔丁醇為混合溶劑，用四氧化鋨和高碘酸鈉 的二元氧化體系，將3，8-二甲氧基-1-(2-丙烯基)[1]苯并吡喃[5，4，3-c， d，e]-[1]苯并吡喃-5，10-二酮氧化成醛：3，8-二甲氧基-1-(2-氧代乙基) [1]苯并吡喃[5，4，3-c，d，e]-[1]苯并吡喃-5，10-二酮；

步驟X：將上一步驟的醛經(jīng)過還原胺化反應(yīng)，最終得到塔斯品堿：1-[2- (2-二甲氨基)乙基]-3，8-二甲氧基[1]苯并吡喃[5，4，3-c，d，e]-[1] 苯并吡喃-5，10-二酮。

主要參考資料

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN200610041663.3 塔斯品堿的制備方法以及在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用

[2] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN200810232351.X 一種合成塔斯品堿的方法

[3] [中國發(fā)明] CN200710017335.4 塔斯品堿用于制備抑制腫瘤血管生成藥物的應(yīng)用