50-89-5 / 胸腺嘧啶核苷的應(yīng)用

概述^[1]

核苷是一類糖苷的總稱。核苷是核酸和核苷酸的組成成分。由D-核糖生成的核苷稱核糖核苷，參與RNA組成，由D-α-脫氧核糖生成的核苷稱脫氧核糖核苷，參與DNA組成。D-核糖與腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶或尿嘧啶縮合生成相應(yīng)的腺嘌呤核糖核苷、鳥嘌呤核糖核苷、胞嘧啶核糖核苷、胸腺嘧啶核糖核苷和尿嘧啶核糖核苷，它們分別簡稱為腺苷(A)、鳥苷(G)、胞苷(C)、胸苷(T)和尿苷(U)。同樣，D-2-脫氧核糖與腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶和胸腺嘧啶分別縮合可生成脫氧腺苷(aA)、脫氧鳥苷(aG)脫氧胞苷(aC)、和脫氧胸苷。上述所有核苷都屬于N-糖苷，其中的D-核糖和D-2-脫氧核糖都以β-呋喃糖形式存在，故它們對堿都很穩(wěn)定;嘌呤類核苷易被酸水解，而嘧啶類核苷則不易，僅在濃酸長時(shí)間加熱處理才水解。

制備^[2]

1）L-阿拉伯氨基噁唑啉-α-氯甲基丙烯酸加合物的制備

在用冰冷卻下將亞硫酰氯(10.6g，89.1mmol)滴加到α-羥基甲基丙烯酸乙酯(10g，76.8mmol)中；進(jìn)行攪拌30分鐘；然后，在90℃下，反應(yīng)進(jìn)行2小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓除去低沸點(diǎn)化合物得到未純化的α-氯甲基丙烯酸乙酯(11.8g)。然后將L-阿拉伯氨基噁唑啉(11.8g，64.0mmol)在二甲基乙酰胺(80ml)中形成懸浮液。在用冰冷卻下向其中滴加α-氯甲基丙烯酸乙酯(11.8g)。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行4小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮以除去溶劑。向殘余物中加入異丙醇(100ml)并且將形成的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將形成的結(jié)晶通過過濾收集，用異丙醇(10ml)洗滌并減壓干燥得到標(biāo)題化合物(12.5g，60.5％)。

2）2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的制備

將步驟1得到的L-阿拉伯氨基噁唑啉-α-氯甲基丙烯酸加合物(10.5g，32.6mmol)溶于水(105ml)。在用冰冷卻下向其中加入氫醌(526mg)和無水碳酸鈉(5.18g，48.9mmol)。進(jìn)行攪拌15小時(shí)以發(fā)生反應(yīng)。反應(yīng)完成后，用乙酸中和得到含有實(shí)施例2所得的L-2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷-5-亞甲基的水溶液(12.2g，86.9％)。然后將5％鈀氧化鋁(1.05g)在水(52.6g)中形成懸浮液。在80℃及氫氣氛下向其中滴加以上的水溶液并且反應(yīng)進(jìn)行1小時(shí)。濾出催化劑，將濾液濃縮以除去溶劑。將形成的殘余物用硅膠柱色譜(展開液：氯仿/甲醇)純化得到標(biāo)題化合物(5.86g，86.6％)。

3）L-3’，5’-二乙酰基-2’-溴胸腺嘧啶的制備

將2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶(9.81g，40.8mmol)在乙酸乙酯(287ml)和二甲基甲酰胺(39.6ml)中形成懸浮液。在室溫下向其中加入乙酰溴(18.0g，14.6mmol)并且反應(yīng)在80℃下進(jìn)行1小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入乙酸乙酯(287ml)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(100ml)。進(jìn)行相分離，將得到的有機(jī)相用飽和的氯化鈉水溶液(100ml)洗滌兩次。將形成的乙酸乙酯溶液用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮以除去溶劑。向形成的殘余物中加入乙醇(78.5ml)，然后室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將形成的結(jié)晶通過過濾收集，用乙醇(16ml)洗滌然后減壓干燥得到標(biāo)題化合物(12.9g，78.0％)。

應(yīng)用^[3-4]

胸腺嘧啶核苷應(yīng)用舉例如下：

1)制備一種正電子放射性顯像劑標(biāo)記前體胸苷衍生物，具體涉及一種5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-2，3’-脫水胸腺嘧啶核苷的合成方法。所述的方法是以胸腺嘧啶核苷為原料，與4，4’-二甲氧基三苯甲基氯和甲磺酰氯進(jìn)行反應(yīng)，中間產(chǎn)物在堿性水溶液下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，最后經(jīng)過分離純化得到最終產(chǎn)物。本發(fā)明的合成方法原料成本低、操作簡單、工藝步驟少、反應(yīng)時(shí)間短、產(chǎn)品收率高。

2)制備一種牙鲆用復(fù)合核苷酸免疫增強(qiáng)劑，由如下的重量百分比的物質(zhì)組成：胞嘧啶核苷酸55~65%、尿嘧啶核苷酸5~15%、胸腺嘧啶核苷酸5~15%、次黃嘌呤核苷酸1~5%、生物活性肽10~20%。本發(fā)明的復(fù)合核苷酸免疫增強(qiáng)劑能夠明顯提高牙鲆的攝食和生長，顯著提高牙鲆的細(xì)胞免疫、體液免疫、免疫基因表達(dá)量和疾病抵抗力等。而且，還可以直接添加到牙鲆飼料中，口服投喂；具有無毒副殘留性、無抗藥性，不污染環(huán)境的優(yōu)點(diǎn)。

主要參考資料

[1] 衛(wèi)生學(xué)大辭典

[2] CN01819655.1L-核酸衍生物及其合成方法

[3] CN200910036773.4一種正電子放射性顯像劑標(biāo)記前體胸苷衍生物的合成方法

[4] CN201210594224.0一種牙鲆用復(fù)合核苷酸免疫增強(qiáng)劑