114897-92-6 / 4-溴-2-氟苯乙酸的制備方法

背景及概述^[1]

4-溴-2-氟苯乙酸是一種有機(jī)中間體，可由4-溴-1-(溴乙基)-2-氟苯為原料先氰基取代得到2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈，然后與氫氧化鈉反應(yīng)，最后酸化得到。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

在N2下，在20℃，向攪拌的2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈(397g，1.82mol)在MeOH(500mL)中的溶液中一次性加入NaOH溶液(2.22L，2.5M，5.56mol)。將反應(yīng)混合物在80℃攪拌5h。然后將溶液濃縮，并伴隨攪拌用濃HCl中和至pH＝5。然后將溶液用EA(1.5Lx2)萃取。按照相同操作制備另外兩個(gè)批次。然后將三個(gè)批次合并。將合并的有機(jī)萃取液用飽和食鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾和在真空中進(jìn)行濃縮，得到純的4-溴-2-氟苯乙酸(1200g，92％)：TLC(PE/EA＝5:1，Rf＝0.2)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(寬s，1H)，7.12(t，J＝7.9Hz，1H)，3.65(s，2H)。

報(bào)道二、

步驟1：2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈

在20℃下，于N2下，向攪拌的4-溴-1-(溴乙基)-2-氟苯(500g,1.87mol)在EtOH(2.2L)中的溶液中一次性加入NaCN(93g,1.90mmol)。在60℃下，攪拌反應(yīng)混合物12小時(shí)。然后，濃縮該溶液，并分配在DCM(2000mL)和飽和的NaHCO3溶液(1800mL)之間。按照相同的方法制備另一批。然后，合并兩批。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈(794g,99％)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.27(m,3H),3.72(s,2H)。

步驟2：2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸

在20℃下，于N2下，向2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈(397g,1.82mol)在MeOH(500mL)中的溶液中一次性加入NaOH(2.22L,2.5M,5.56mol)溶液。在80℃下攪拌該反應(yīng)混合物5小時(shí)。然后，濃縮該溶液，并用濃HCl中和至pH＝5，同時(shí)攪拌。接著，用EA(1.5L×2)萃取溶液。按照相同的方法制備另外兩批。然后，合并三批。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮，得到純化的2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(1200g，92％)∶TLC(PE/EA＝5:1,Rf＝0.2)；；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(br.s.,1H),7.12(t,J＝7.9Hz,1H),3.65(s,2H)。

參考文獻(xiàn)

[1]CN201580058022.6

[2][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN201580058320.5作為轉(zhuǎn)染重排(RET)激酶抑制劑的吡啶酮衍生物