64221-86-9 / 亞胺培南的不良作用

【背景及概述】^[1][2]

亞胺培南作為碳青霉烯類(lèi)抗生素的重要代表，具有超廣譜的抗菌活性，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，已成為嚴(yán)重感染和廣譜耐藥菌感染的經(jīng)驗(yàn)性治療藥物。亞胺培南(Imipenem)是天然抗生素硫霉素的N-亞胺甲基衍生物。它既保持了硫霉素優(yōu)越的藥理效果，又具有高度的化學(xué)穩(wěn)定性，因而成為世界上第一個(gè)可用于臨床的碳青霉烯類(lèi)抗生素。亞胺培南通過(guò)與多種青霉素結(jié)合蛋白的特異性結(jié)合，從而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，導(dǎo)致細(xì)胞溶解和死亡，具有高效、超廣譜和不與其它β-內(nèi)酰胺抗生素交叉耐藥的特性。由于亞胺培南易被人體腎臟上皮細(xì)胞的腎脫氫肽酶-I代謝失活，它常以1∶1的比例與西司他丁鈉配合使用，以阻斷亞胺培南在腎臟內(nèi)的代謝，減輕藥物的腎毒性，增強(qiáng)療效。亞胺培南/西司他丁鈉已成為目前治療多重耐藥及重癥感染的首選藥物之一。西司他丁是二肽酶的抑制劑，可保護(hù)亞胺培南，防止其在腎中被破壞，從而保持其體內(nèi)活性。主要治療敗血癥、醫(yī)院獲得性肺炎，療效肯定。革蘭氏陰性桿菌是醫(yī)院感染的主要病原菌，可造成多種感染。亞胺培南是治療多重耐藥革蘭陰性桿菌的有效藥物，特別是對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的抗菌活性強(qiáng)。由于新型抗菌藥物的不斷出現(xiàn)和廣泛應(yīng)用，使病原學(xué)發(fā)生了很大的變化，亞胺培南/ 西司他丁是一類(lèi)含碳青霉烯環(huán)的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和陰性細(xì)菌、厭氧菌和需氧菌或產(chǎn)酶菌均有較強(qiáng)的殺滅作用，且對(duì)某些細(xì)菌具有抗生素后效應(yīng)。

【適應(yīng)癥】^[3]

可治療由各種葡萄球菌(包括耐藥性金黃色葡萄球菌)、鏈球菌 (Streptococcus spp)、大腸埃希氏菌(Escherichia coli)、檸檬酸桿菌(Citrobacter spp)、傷寒沙門(mén)氏菌(Salmonella typhi)、痢疾志賀氏菌(Shigella dysenteriae)、克雷伯氏菌(Klebsiella spp，包括肺炎克雷伯氏菌)、產(chǎn)氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes)等的腸桿菌、沙雷氏菌、變形桿菌(Proteus spp)、流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌(Acinetobacter spp)等好氧菌，以及消化球菌(Peptococcus spp)、消化鏈球菌(Peptostreptococcus spp)和脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)等 G^-厭氧菌等引起的有關(guān)疾病，有良好的療效，包括呼吸道感染、腹腔感染、泌尿道感染、女性生殖道感染、敗血癥、心內(nèi)膜炎、骨和關(guān)節(jié)感染以及皮膚軟組織感染等。

【規(guī)格】^[4]

(1)0.5g（亞胺培南 0.25g與西司他丁 0.25g）；

(2)1.0g（亞胺培南 0.5g與西司他丁 0.5g）。

【用法用量】^[4]

靜脈滴注或肌內(nèi)注射。

1．用量以亞胺培南計(jì)，根據(jù)病情，一次0.25～1g，一日2～4次。對(duì)中度感染一般可按一次1g、一日2次給予。靜脈滴注可選用0.9％氯化鈉注射液、5%～10%葡萄糖注射液作溶劑。每0.5g藥物用100ml溶劑，制成5mg/ml液體，緩緩滴入。肌內(nèi)注射用1%利多卡因注射液為溶劑，以減輕疼痛。

2．對(duì)腎功能不全者應(yīng)按肌酐清除率調(diào)整劑量：肌酐清除率為31～70ml/min的患者，每6～8小時(shí)用0.5g，每日最高劑量1.5～2g；肌酐清除率為21～30ml/min者，每8～12小時(shí)用0.5g，每日最高劑量1～1.5g；肌酐清除率小于20ml/min者，每12小時(shí)用0.25～0.5g，每日最高劑量0.5～1g。肌酐清除率小于5ml/min者，不能使用本品，除非病人在48小時(shí)內(nèi)進(jìn)行血液透析。

【藥理作用及作用機(jī)制】 ^[3]

亞胺培南作用機(jī)制是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，形成缺陷細(xì)胞壁，最后以菌體膨脹、裂解而死亡?？?beta;-內(nèi)酰胺酶的水解?？咕V極廣，是一種“超廣譜抗生素”，對(duì)各種G⁺和G^-細(xì)菌，以及好氧菌和厭氧菌均具強(qiáng)烈的抗菌作用。對(duì)G⁺細(xì)菌比第一代頭孢菌素強(qiáng)，但對(duì)部分金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的甲氧西林耐藥株和糞腸球菌(Enterococcus faecalis)則無(wú)效；對(duì)G^-細(xì)菌的作用比第三代頭孢菌素強(qiáng)，但對(duì)多數(shù)腸桿菌和細(xì)菌的抗菌能力低于頭孢噻肟和拉氧頭孢鈉；對(duì)沙雷氏菌(Serratia spp)、不動(dòng)桿菌(Acinetobacter spp)、銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、產(chǎn)堿桿菌(Alcaligenes spp)和流感嗜血桿菌 (Haemophilus influenzae)的抗菌能力則大于頭孢噻肟和拉氧頭孢鈉；但對(duì)某些假單胞菌無(wú)抑制作用，對(duì)脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)等G^-厭氧菌的作用卻比拉氧頭孢鈉更強(qiáng)，也比氯林可霉素和甲硝唑強(qiáng)。

【藥代動(dòng)力學(xué)】^[4]

靜注本品250mg、500mg或1000mg(均按亞胺培南計(jì)量)后20分鐘，血藥峰濃度分別為20mg/ml、35mg/ml或66mg/ml，蛋白結(jié)合率約為20%。本品體內(nèi)分布廣泛，以細(xì)胞間液、腎臟、上頜竇、子宮頸、卵巢、盆腔、肺等部位濃度最高，在膽汁、前列腺、扁桃體、痰中濃度也較高，能通過(guò)胎盤(pán)而難以通過(guò)血-腦脊液屏障。半衰期約為1小時(shí)，主要經(jīng)腎排泄。腎功能減退時(shí)，排泄量減少，血藥濃度上升，半衰期延長(zhǎng)。

亞胺培南單獨(dú)應(yīng)用，80%可受腎肽酶水解，在尿液中只能回收少量的原形藥物。西司他丁是腎肽酶抑制劑，保護(hù)亞胺培南在腎臟中不受破壞，因此在尿液中回收的原形藥物可達(dá)70%。且西司他丁能抑制亞胺培南進(jìn)入腎小管上皮組織，因而減少亞胺培南的排泄并減輕藥物的腎毒性。

【不良反應(yīng)】^[4]

1、局部反應(yīng)：紅斑、局部疼痛和硬結(jié)，血栓性靜脈炎。

2、過(guò)敏反應(yīng)/皮膚：皮疹、搔癢、蕁麻疹、多形性紅斑、約翰遜綜合征、血管性水腫、中毒性表皮壞死（罕見(jiàn)）、表皮脫落性皮炎（罕見(jiàn)）、念珠菌病、發(fā)熱包括藥物熱及過(guò)敏反應(yīng)。

3、胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉、牙齒和/或舌色斑。與使用其它所有廣譜抗生素一樣，已有報(bào)道本品可引起偽膜性結(jié)腸炎。

4、血液：嗜酸細(xì)胞增多癥、白細(xì)胞減少癥、中性白細(xì)胞減少癥，包括粒細(xì)胞缺乏癥，血小板減少癥、血小板增多癥、血紅蛋白降低和全血細(xì)胞減少癥，以及凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)均有報(bào)導(dǎo)。部分病人可能出現(xiàn)直接Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性反應(yīng)。

5、肝功能：血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和/或血清堿性磷酶升高；肝衰竭（罕見(jiàn)），肝炎（罕見(jiàn)）和爆發(fā)性肝炎（極罕見(jiàn)）。

6、腎功能：少尿/無(wú)尿、多尿、急性腎功能衰竭（罕見(jiàn)）。由于這些病人通常已有導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥或腎功能損害的因素，因此難以評(píng)估本品對(duì)腎功能改變的作用。已觀察到本品可引起血清肌酐和血尿毒氮升高的現(xiàn)象；尿液變色的情況是無(wú)害的，不應(yīng)與血尿混淆。

7、神經(jīng)系統(tǒng)/精神疾病：與其它β-內(nèi)酰胺抗生素一樣，已有報(bào)道靜脈滴注本品可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用，如肌陣攣、精神障礙，包括幻覺(jué)、錯(cuò)亂狀態(tài)或癲癇發(fā)作，感覺(jué)異常和腦病亦有報(bào)導(dǎo)。

8、特殊感覺(jué)：聽(tīng)覺(jué)喪失，味覺(jué)異常。

9、粒細(xì)胞減少的病人：與無(wú)粒細(xì)胞減少癥的病人相比，在粒細(xì)胞減少的病人中使用本品靜脈滴注更常出現(xiàn)藥物相關(guān)性的惡心和/或嘔吐癥狀。

【注意事項(xiàng)】^[4]

1．過(guò)敏體質(zhì)者慎用。

2．本品不可與含乳酸鈉的輸液或其他堿性藥液相配伍。

3．本品應(yīng)在使用前溶解，用鹽水溶解的藥液只能在室溫存放10小時(shí)，含葡萄糖的藥液只能存放4小時(shí)。

【制備】^[5]

方法1：活化碳青霉烯雙環(huán)母核，活化的母核與半胱胺對(duì)接后，與酮反應(yīng)生成胺基受保護(hù)的硫霉素衍生物。該衍生物經(jīng)亞胺化、脫保護(hù)后，得到亞胺培南。其中，R1為對(duì)硝基芐基或?qū)籽趸S基。

方法2：連續(xù)原位進(jìn)行活化碳青霉烯雙環(huán)母核，使活化的母核與胺基被保護(hù)的N-亞胺甲基-2-氨基乙硫醇化合物反應(yīng)，再經(jīng)催化氫化脫除2-羧基和胺基的保護(hù)基團(tuán)等反應(yīng)，得到終產(chǎn)物亞胺培南。其中，R3為苯基或?qū)ο趸S基。

方法3：一種結(jié)構(gòu)如式(II)所示的亞胺培南的制備方法，包括下列步驟：

A. 在有機(jī)堿A的存在下，結(jié)構(gòu)如式(I)所示的亞胺培南中間體與氯磷酸二苯酯進(jìn)行縮合，生成結(jié)構(gòu)如式(IV)所示的化合物；

B. 式(IV)所示的化合物在有機(jī)堿B作用下與半胱胺鹽酸鹽反應(yīng)生成結(jié)構(gòu)如式(V)所示的硫霉素酯；

C. 在有機(jī)堿C的存在下，式(V)所示的硫霉素酯與亞胺甲酸芐酯鹽酸鹽反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)如式(VI)所示的亞胺培南酯；

D. 式(VI)所示的亞胺培南酯在1～3kg/cm2的氫氣壓力條件下經(jīng)氫化脫保護(hù)生成亞胺培南，分離純化得到亞胺培南晶體；

【主要參考資料】

[1] 付云明. 亞胺培南的臨床應(yīng)用與細(xì)菌耐藥性分析.海峽藥學(xué), 2010, 22.4: 84-86.

[2] 劉興. 亞胺培南/西司他丁臨床使用藥物利用評(píng)價(jià)分析.藥學(xué)研究, 2014, 33.8: 481-484.

[3] 微生物學(xué)詞典

[4] 注射用亞胺培南西司他丁鈉

[5] 白驊；鄭裕國(guó)；楊志清；孟強(qiáng)；鄭仁朝；沈寅初.一種亞胺培南中間體及亞胺培南的制備方法. CN200910155660.6，申請(qǐng)日2009-12-29