461-17-6 / 4,4,4-三氟-1-碘丁烷的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

4,4,4-三氟-1-碘丁烷是一種有機(jī)中間體，可由4,4,4-三氟-1-氯丁烷與碘化鉀反應(yīng)制備得到。

制備^[1]

在1.0 L反應(yīng)釜中加入0.8g 18-冠-6，3 mol CF3CH2CH2CH2Cl，1.5 mol的碘化鉀和 500ml丙酮后，密封反應(yīng)釜。開動攪拌，將反應(yīng)釜升溫至90℃，并恒溫反應(yīng)6 h。反應(yīng)物經(jīng)過濾、精餾得到CF3CH2CH2CH2I，基于碘化鉀的收率為93.4%。

應(yīng)用^[2-3]

應(yīng)用一、

4,4,4-三氟-1-碘丁烷可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的RET抑制劑。

轉(zhuǎn)染重排基因即RET(rearranged during transfection)基因?yàn)樵┗?，位?0號染色體。RET基因所編碼的RET蛋白是一種存在于細(xì)胞膜上的受體酪氨酸激酶(RTK)，屬于鈣黏蛋白超家族成員。RET的配體是膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子家族，包括glial cell line-derived neurotrophic factor(GDNF)、neurturin(NRTN)、artemin(ARTN)和persephin(PSPN)。當(dāng)配體與RET的胞外區(qū)域結(jié)合后，會導(dǎo)致RET二聚化和胞內(nèi)激酶域自身磷酸化，從而激活RET，然后啟動多條下游信號通路如 RAS/MAPK/ERK、PI3K/AKT、JAK/STAT等發(fā)揮細(xì)胞增殖、遷移與分化的作用。

RET基因的異常(包括融合和點(diǎn)突變)會導(dǎo)致RET信號通路過度激活和不受控制的細(xì)胞增長，與多種腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)。RET 基因融合在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中的發(fā)生率約為1％～2％，在甲狀腺乳頭狀癌(PTC)患者中的發(fā)生率為10％～20％；最常見的融合伴侶包括KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4。RET基因點(diǎn)突變在甲狀腺髓樣癌(MTC)患者中的發(fā)生率為60％左右；常見的突變位點(diǎn)包括 C634R、M918T、V804L、V804M、G810R等。此外，在結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌和其他癌癥中，也觀察到低頻率的RET融合；在攜帶 EGFR突變的NSCLC患者中也觀察到RET融合。

應(yīng)用二、

4,4,4-三氟-1-碘丁烷可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑。

1型非受體蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPN1)，也稱為蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP1B)，已經(jīng)被證明在胰島素和瘦素信號傳導(dǎo)中起關(guān)鍵作用，并且是下調(diào)胰島素和瘦素受體信號傳導(dǎo)途徑二者的主要機(jī)制(Kenner K.A.等,J Biol Chem 271:19810-19816,1996)。缺乏PTPN1的動物具有改善的葡萄糖調(diào)控和脂質(zhì)輪廓，并且在用高脂飲食處理時(shí)對體重增加具有抗性(Elchebly M.等,Science 283:1544-1548,1999)。因此，PTPN1抑制劑有望可用于治療2型糖尿病、肥胖癥和代謝綜合征。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明] CN201110105325.2 一種含氟碘代烷的合成方法

[2] [中國發(fā)明] CN202010625119.3 吡唑[1,5-a]吡啶類化合物及其制備方法與應(yīng)用

[3] [中國發(fā)明] CN202080035755.9 蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑及其使用方法