122-94-1 / 4-正丁氧基苯酚的制備

背景及概述

4-正丁氧基苯酚，結(jié)構(gòu)式為CH3(CH2)30C6H4OH，既屬于苯酚類化合物，又是一種特殊的醚類物質(zhì)。同時(shí)它還是一種重要的有機(jī)合成中間體，可用于合成高分子材料單體-乙烯基對(duì)苯二甲酸二[對(duì)丁氧基苯酚]酯(BPCS)，而由其制備得到的聚合物PBPCS是一種新型熱致性甲殼型液晶高分子，不但自身具有獨(dú)特的液晶行為，而且可有效降低超高分子量聚乙烯(UHMWPE)的表觀剪切粘度，是一種性能優(yōu)良的工程塑料用高效加工助劑。此外，其還可以作為中間體合成一種臨床上常用的局部麻醉藥——普莫卡因，而以其1％含量為有效成分的制劑-復(fù)方鹽酸普莫卡因軟膏，也是一種可有效緩解皮膚、黏膜的疼痛與瘙癢的外用藥膏。

制備

在傳統(tǒng)合成方法中，以正丁醇為烷基化試劑在氮?dú)獗Ｗo(hù)的高溫高壓條件下SiO2．Al2O3催化的直接脫水法，由于反應(yīng)條件苛刻、操作復(fù)雜且產(chǎn)品收率不高，被視為落后產(chǎn)能并將被逐漸淘汰的工藝。以苯醌和濃硫酸為催化劑在120 ℃下反應(yīng)3小時(shí)后，進(jìn)行減壓蒸餾并收集在110～115 ℃之間的餾分，最終以優(yōu)良的產(chǎn)率收獲了高純度產(chǎn)品4-正丁氧基苯酚。方法二利用乙酰氯在無(wú)溶劑條件下選擇性保護(hù)對(duì)苯二酚的單側(cè)酚羥基，然后以其與溴代正丁烷在縛酸劑碳酸鹽的作用下發(fā)生單烷基化反應(yīng)，通過(guò)簡(jiǎn)單的過(guò)濾、水解、中和等一系列操作后，重結(jié)晶即可得到高純度產(chǎn)品4-正丁氧基苯酚。該方法不僅反應(yīng)條件溫和、收率穩(wěn)定，而且具有操作簡(jiǎn)單、易于處理、溶劑可回收等低成本生產(chǎn)優(yōu)勢(shì)[1]。其合成反應(yīng)式如下圖：

圖1 4-正丁氧基苯酚合成反應(yīng)式

實(shí)驗(yàn)操作

將10 g碳酸鉀、159中性氧化鋁／硅膠(200～300目)依次加入到30 mL水／7,醇溶液中，其混合物置于70 ℃油浴鍋中加熱攪拌1小時(shí)后，蒸干水分并在130-140 ℃之間繼續(xù)活化大概4個(gè)小時(shí)左右，即可得到KEC03．氧化鋁／碳酸鉀．mSiO2·RH20負(fù)載型堿試劑，同理可制備其它負(fù)載型堿試劑。

將1．1g對(duì)苯二酚10 mmol)、5．2 g K2CO3一氧化鋁負(fù)載型堿試劑f質(zhì)量比為2：3，約含1 5 mmol K2CO3)依次加入到30mL乙腈溶劑中，其混合物在攪拌條件下加熱并回流大約1小時(shí)后，通過(guò)滴液漏斗緩慢滴加1．4 g正溴丁烷(10 mmol)，并不斷大力攪拌，在l~2小時(shí)內(nèi)滴加完畢后，通過(guò)TLC技術(shù)全程監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)度。大概10～12小時(shí)后，原料對(duì)苯二酚一般反應(yīng)完全。待反應(yīng)混合物冷卻至室溫后加入到30mL乙酸乙酯中過(guò)濾出固體，用少量乙酸乙酯沖洗干凈。然后將得到的濾液在真空條件下旋蒸后除去乙腈和乙酸乙酯，得到棕色固體粗產(chǎn)品。經(jīng)硅膠柱層析進(jìn)一步分離純化后，即可得到0．95 g米白色結(jié)晶固體4-正丁氧基苯酚，收率為57％。

將2．2 g對(duì)苯二酚(20 mmol)、1．4 g碳酸鉀(15 mmol)依次加入到15mL乙腈溶劑中，其混合物在攪拌條件下加熱并回流。然后將1．4 g正溴丁烷(10 mmol)溶解在45 mL乙腈中，其混合液通過(guò)滴液漏斗緩慢滴加到回流反應(yīng)裝置中，并不斷大力攪拌，在3-4小時(shí)內(nèi)滴加完畢后，通過(guò)TLC技術(shù)全程監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，待反應(yīng)出現(xiàn)雙醚副產(chǎn)物時(shí)則立即停止，反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)大約8～10小時(shí)。待反應(yīng)混合物冷卻至室溫后加入到30mL乙酸乙酯中過(guò)濾出固體，用少量乙酸乙酯沖洗干凈。然后將得到的濾液在真空條件下旋蒸后除去乙腈和乙酸乙酯，得到棕色固體粗產(chǎn)品。經(jīng)硅膠柱層析進(jìn)一步分離純化后，即可以55％的收率得到0．92 g米白色結(jié)晶固體4-正丁氧基苯酚，其收率為55％，原料回收率為93％。

結(jié)果討論

將1．1 g對(duì)苯二酚5(10．0mmol)與1．379正溴丁烷6(10．0mmol)溶解在15 mL DMF溶劑中，當(dāng)反應(yīng)在以NaOH(10．0 mmol)為縛酸劑的強(qiáng)堿性環(huán)境條件下進(jìn)行時(shí)，生成了大量的雙醚化副產(chǎn)物，而其目標(biāo)產(chǎn)物4-正丁氧基苯酚的分離產(chǎn)率卻連20％都達(dá)不到。然后，我們將NaOH提前溶解在盡量少的水里，試圖通過(guò)滴加NaOH水溶液的方式來(lái)控制反應(yīng)的單羥基選擇性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有水參與的體系在發(fā)生雙醚化反應(yīng)的同時(shí)還產(chǎn)生了許多其他雜質(zhì)，導(dǎo)致反應(yīng)的單醚化產(chǎn)率急劇下降?？紤]到NaOH的強(qiáng)堿性與吸水性對(duì)反應(yīng)選擇性以及收率的影響， 我們嘗試以強(qiáng)堿弱酸鹽K2CO3作為縛酸劑進(jìn)行對(duì)苯二酚的單醚化反應(yīng)，結(jié)果反應(yīng)情況在弱堿的作用下得到了一定程度上的改善。在確定了K2CO3的最佳用量以及反應(yīng)溫度后，我們接著考察了一系列的弱堿(碳酸鈉、碳酸銫、磷酸鉀、氫氧化鋰、三乙胺和吡啶)，其中強(qiáng)堿Cs2CO3和K3PO4均表現(xiàn)出了良好的反應(yīng)活性。但相比之下，還是K2C03的工業(yè)化生產(chǎn)成本更低，性價(jià)比也更高。對(duì)負(fù)載型堿試劑及其載體改性對(duì)于反應(yīng)的影響進(jìn)行了研究。K2CO3．氧化鋁負(fù)載型堿試劑在質(zhì)子性溶劑EtOH中反應(yīng)效果并不理想，而反應(yīng)在非質(zhì)子性溶劑DMF和乙腈中收率卻得到了顯著的提高，且無(wú)雙醚副產(chǎn)物生成。并進(jìn)一步確定了K2O3．氧化鋁負(fù)載型堿試劑的最佳配比，其堿／載體質(zhì)量比為2：3。

總結(jié)

我們通過(guò)對(duì)Williamson合成法從溶劑、投料比和堿的改性等方面進(jìn)行工藝優(yōu)化，找到了一種比較理想的4-正丁氧基苯酚合成方法，并提供了一條操作簡(jiǎn)單、原料成本低、易于規(guī)?；a(chǎn)的合成工藝路線。該方法在工業(yè)化生產(chǎn)方面具有較大的潛在應(yīng)用價(jià)值，為實(shí)現(xiàn)局麻類藥物普莫卡因的一體化生產(chǎn)體系提供了更多的可能性。

參考文獻(xiàn)

[1] 周其鳳；范星河；趙永峰；宛新華；陳小芳．乙烯基對(duì)苯二甲酸二[對(duì)丁氧基苯酚]酯及其聚合物與制備方法和應(yīng)用[P]．CNl01016246．2007-08-15．