37517-30-9 / 醋丁洛爾的制備

背景及概述^[1][2]

醋丁洛爾(Ac)是一種β腎上腺受體阻滯劑，用來治療高血壓、心律不齊或心絞痛。該藥于1999年被美國FDA批準(zhǔn)上市，和許多其它β受體阻滯劑藥物一樣，目前，該藥仍以混旋的方式給藥。但很多文獻(xiàn)報道，醋丁洛爾的β受體阻滯活性主要來自于其S-構(gòu)型的對映體和它的代謝物S-型的二醋洛爾(Dc)。眾所周知，以單一對映體藥物方式給藥是目前世界藥物發(fā)展的趨勢，而且，同一藥物的不同對映體之間在藥效學(xué)和藥物代謝動力學(xué)方面都存在很大的差異。因此，利用不對稱合成的方法合成光學(xué)純的醋丁洛爾，并分別研究其不同對映體的藥物活性，具有重要的意義。

藥理作用^[3]

本品可選擇性地阻斷β₁受體，即具有心臟選擇作用，也具有一定的內(nèi)在交感活性和膜穩(wěn)定性。作用與普萘洛爾相似，但強度僅為其1/2。

藥代動力學(xué)^[3]

口服本品可自胃腸吸收70%，其經(jīng)肝的首過效應(yīng)較大(30%)，故生物利用度約40%；口服后2小時達(dá)血藥濃度峰值；當(dāng)劑量為200～400mg/d時，其血藥濃度與劑量成正比。與紅細(xì)胞結(jié)合率為50%，但與血漿蛋白結(jié)合率低。不易通過血腦屏障；它可通過胎盤，也可出現(xiàn)于乳汁中。約70%在肝內(nèi)被代謝成仍具藥理活性的二醋洛爾(Diacetolol)，原形藥及代謝物均有肝腸循環(huán)，并均由腎排出。本品的半衰期為3～4小時，其代謝物的半衰期為8～13小時。在老年人，其半衰期延長；腎功能低下者，半衰期可延長至32小時。

用法用量^[3]

本品可用于高血壓、心絞痛及心律失常等?？诜孩佟≈委煾哐獕海_始400mg/d，于早餐時一次服下或分2次服用，需要時可2周后增加劑量至400mg，bid。②　治療心絞痛，400mg/d，于早餐時一次服下或分2次服用，根據(jù)情況增量至每次300mg，tid。緩慢靜：每次12.5～25.0mg，24小時內(nèi)總量不得超過95～100mg。

不良反應(yīng)^[3]

不良反應(yīng)較少且輕微，可有胃腸道不適、眩暈、乏力、心動過緩等，少數(shù)病人服藥過程中可有谷丙、谷草轉(zhuǎn)氨酶及乳酸脫氫酶異常。

注意事項^[3]

1. 腎功能不佳者應(yīng)酌情減量。

2. 如欲停藥，應(yīng)逐漸減量至停藥。

3. Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重心力衰竭、心源性休克、嚴(yán)重心動過緩者禁用。

4. 哮喘者及肝功能不全者慎用。

藥物相互作用^[3]

1. 與利血平等藥物合用可發(fā)生心動過緩及低血壓。

2. 與非類固醇類抗炎藥合用，可降低本品的降壓作用。

制備^[3]

醋丁洛爾的合成分為以下幾步：

(1)N-(4-甲氧基苯基)-丁酰胺的合成：在250ml反應(yīng)容器中，將5.0g對氨基苯甲醚溶于30ml甲苯中，加入15ml正丁酸，加熱至140℃，回流反應(yīng)6小時后，停止反應(yīng)。趁熱將過量的溶劑和正丁酸蒸出，冷卻至室溫，用石油醚洗滌所得固體，在乙酸乙酯和石油醚的體積比為1∶1的乙酸乙酯和石油醚混合溶劑中重結(jié)晶，得到6.28g白色晶體，經(jīng)核磁共振儀(瑞士Bruker公司400MHz核磁儀)測定為N-(4-甲氧基苯基)-丁酰胺，產(chǎn)率：80％。

(2)5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮的合成：在250ml反應(yīng)容器中，將5.0gN-(4-甲氧基苯基)-丁酰胺溶于50ml二氯甲烷中，加入10g三氯化鋁，再向反應(yīng)體系中慢慢滴加3.7ml乙酰氯。室溫反應(yīng)24小時，停止反應(yīng)。向反應(yīng)體系中加碎冰和濃鹽酸，所得固體全部溶解后，分液，用二氯甲烷萃取水相(15ml×3)，合并有機相，用水和飽和碳酸鈉溶液洗滌至中性，無水硫酸鎂干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。粗產(chǎn)品在甲苯和乙酸乙酯的體積比為1∶1的甲苯和乙酸乙酯混合溶劑中重結(jié)晶，得到4.30g白色固體，經(jīng)核磁共振儀(瑞士Bruker公司400MHz核磁儀)測定為5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮，產(chǎn)率75％。

(3)R-5-丁酰胺基-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-苯乙酮的合成：在100ml反應(yīng)器，將0.3g氫氧化鈉溶于10ml水中，加入1.0g5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮和0.007g芐基三甲基氯化銨，待固體全部溶解，滴加S-環(huán)氧氯丙烷(美國Sigma-Aldrich公司，分析純)1.0ml。溫度控制在20-30℃，9小時后，補加氫氧化鈉0.15g，S-環(huán)氧氯丙烷0.5ml。18小時后，繼續(xù)補加氫氧化鈉0.15g，S-環(huán)氧氯丙烷0.5ml。共反應(yīng)30小時，得到白色懸濁溶液。抽濾，用蒸餾水洗滌產(chǎn)物，真空干燥得到0.93g白色固體，經(jīng)核磁共振儀(瑞士Bruker公司400MHz核磁儀)測定為R-5-丁酰胺基-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-苯乙酮，收率為74％。

(4)R-醋丁洛爾的合成：在50ml反應(yīng)器中，將步驟(3)中得到的0.93gR-5-丁酰胺基-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-苯乙酮溶于5ml異丙胺中，加入1ml水，10-30℃反應(yīng)8小時，蒸餾除去過量的異丙胺，加入10ml蒸餾水，滴加37wt％的鹽酸調(diào)節(jié)pH值為1-2，過濾，濾液用2wt％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至10-12，得到0.81g白色固體，經(jīng)核磁共振儀(瑞士Bruker公司400MHz核磁儀)測定為R-醋丁洛爾，產(chǎn)率為72％，光學(xué)純度經(jīng)HPLC(日本日立公司)分析，e.e.值為92.2％。

主要參考資料

[1] CN201010172452.XR-或S-醋丁洛爾的不對稱合成方法

[2] 醋丁洛爾的合成新工藝研究

[3] 臨床用藥速查手冊