176969-34-9 / 3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制備

背景及概述^[1]

如今，吡唑酯類(lèi)化合物由于含有吡唑、酯基等高活性結(jié)構(gòu)基團(tuán)，通常具有低毒、高效等優(yōu)良且廣泛的生物活性，吡唑環(huán)作為含氮類(lèi)雜環(huán)中的重要一員，它的結(jié)構(gòu)形式非常獨(dú)特，而且對(duì)多種微生物、致病因子和疾病都有很高的生物活性，所以不但被使用在殺菌、殺蟲(chóng)和殺螨領(lǐng)域，在除草領(lǐng)域也有廣泛的應(yīng)用，甚至在醫(yī)藥中的抗癌領(lǐng)域也有應(yīng)用。2-(苯甲酰氧基)乙基3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸可作為殺菌劑的中間體。

制備^[1]

3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸制備如下：

1)1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(Ⅱ)的合成：將二氟乙酰乙酸乙酯(50.0mmol)和原甲酸三乙酯(60mmol)在乙酸酐(150.0mmol)中回流反應(yīng)8小時(shí)后(檢測(cè)反應(yīng)物轉(zhuǎn)化完全)，將反應(yīng)液減壓蒸餾濃縮除去多余原甲酸三乙酯和乙酸酐溶劑，在冰浴條件下將濃縮殘留物加入到8.3g的40％甲基肼水溶液和25mL乙醇的混合溶液中，隨后升溫至50℃溫度下進(jìn)行反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，等到反應(yīng)結(jié)束后蒸餾濃縮除去溶劑，蒸餾濃縮物中加入20mL乙酸乙酯和20mL飽和食鹽水萃取、分層，取有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌2次(每次洗滌采用的飽和食鹽水體積20mL)，再經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥后旋蒸除去殘留的溶劑，制得式(Ⅱ)所示的1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；

2)1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(Ⅲ)的合成：在100mL的反應(yīng)瓶中，將式(Ⅱ)所示的1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(38mmol)加入，然后加入質(zhì)量濃度為10％的NaOH水溶液30mL，升溫至60℃攪拌至反應(yīng)液透明后，自然冷卻至室溫，反應(yīng)液中加酸調(diào)節(jié)pH到2.0左右，析出大量固體，抽濾，濾渣經(jīng)水洗、干燥后，制得式(Ⅲ)所示的1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸。

應(yīng)用^[1]

3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸可用作醫(yī)藥中間體，如制備3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸2-羥乙酯(Ⅳ)：1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(30mmol)與10mL二氯亞砜混合并升溫至回流反應(yīng)，待反應(yīng)液由渾濁變?yōu)槌吻逋该骱?，繼續(xù)反應(yīng)30min，反應(yīng)停止，冷卻至室溫后，濃縮除去多余的氯化亞砜，濃縮殘留物用10mL二氯甲烷稀釋混合，配制得到溶液A備用。將上述配制的溶液A，逐滴加入到15mL二氯甲烷、乙二醇(50.0mmol)和4mL三乙胺的混合液中，于室溫下攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程；反應(yīng)結(jié)束后濃縮除去溶劑，濃縮殘留物經(jīng)柱層析分離提純(洗脫劑為體積比1:1石油醚和乙酸乙酯)得到如式(Ⅳ)所示的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸2-羥乙酯。

主要參考資料

[1]CN201911024358.73-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯類(lèi)化合物及其制備方法和應(yīng)用