111196-81-7 / 2-氯-5-乙基嘧啶的應(yīng)用

背景及概述^[1]

2-氯-5-乙基嘧啶可用于制備小分子口服GPR119激動(dòng)劑MBX-2982。G蛋白偶聯(lián)受體119(GPR119)激動(dòng)劑已經(jīng)成為口服抗糖尿病藥物研發(fā)的一個(gè)新熱點(diǎn)。此類激動(dòng)劑的作用機(jī)制是:當(dāng)GPR119被激動(dòng)后，與其偶聯(lián)的G蛋白α亞基與β、γ亞基解離，并分別介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)不同的細(xì)胞通路，刺激腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸(cAMP)水平升高和cAMP依賴性蛋白激酶A(cAMPdependentproteinkinaseA，簡稱PKA)活化，引起一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而促進(jìn)胰島素的釋放。

應(yīng)用^[1]

2-氯-5-乙基嘧啶制備小分子口服GPR119激動(dòng)劑MBX-2982的路線如下：

4-(1H-四氮唑-1-基)苯酚(4)的合成

將4-氨基苯酚20g(0.183mol)、原甲酸三乙酯31mL(0.183mol)加到冰醋酸120mL中，80℃反應(yīng)1h。冷卻至室溫，分批緩慢加入疊氮化鈉35.8g(0.551mol)，升溫至80℃反應(yīng)6h。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，抽濾，水洗，得黑色固體，乙醇重結(jié)晶，得白色固體(4)25.7g，收率86.7%(文獻(xiàn):收率83.0%)。HPLC面積歸一化法檢測純度為99.54%。MS(ESI)m/z:161.0［M－H］－。

4-［4-［4-(1H-四氮唑-1-基)苯氧甲基］噻唑-2-基］哌啶-1-甲酸叔丁酯(5)的制備

將化合物410g(62mmol)、無水碳酸鉀25.7g(0.186mol)、4-(4-氯甲基噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3)21.6g(68mmol)加入到乙腈70mL中，回流反應(yīng)8h。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，抽濾，濃縮濾液，將殘余物倒入150mL水中，攪拌，析出固體，抽濾，少量乙醇洗滌(以除去未反應(yīng)的原料)，抽濾，得到棕色固體(5)20.6g，mp145.0～146.0℃，收率75.6%(文獻(xiàn):收率75.8%)。HPLC面積歸一化法檢測純度為98.94%。MS(ESI)m/z:465.0［M+Na］+。

5-乙基-2-［4-［4-［4-(1H-四氮唑-1-基)苯氧甲基］噻唑-2-基］哌啶-1-基］嘧啶(MBX-2982)的制備

將化合物64.0g(12mmol)、N，N-二異丙基乙胺12.2mL(71mmol)、2-氯-5-乙基嘧啶(7)1.6mL(14mmol)加入到異丙醇80mL中，回流反應(yīng)48h。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，抽濾，乙醇洗滌，甲醇重結(jié)晶，得4.2g白色固體MBX-2982，mp150～152℃，收率80.6%(文獻(xiàn)［3］:收率78.0%)。HPLC面積歸一化法檢測純度為98.91%。MS(ESI)m/z:449.2［M+H］+。

參考文獻(xiàn)

[1]丁璐,羅唐,宋開鎮(zhèn),宮平,韓靜.G蛋白偶聯(lián)受體119激動(dòng)劑MBX-2982的合成[J].中國藥物化學(xué)雜志,2012,22(05):356-359.DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2012.05.006.