56-92-8 / 組胺二鹽酸鹽的制備

背景及概述^[1]

組胺二鹽酸鹽用于持續(xù)緩解和防止急性髓細胞樣白血病(AML)成人患者首次緩解治療后的復發(fā)。該藥能夠減少自吞噬細胞產(chǎn)生的氧基，抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶和防止白介素-2激活NK細胞和T細胞。組胺二鹽酸鹽注射劑獲準上市是基于其與白介素-2聯(lián)合用藥完全緩解顯著降低了AML患者的復發(fā)。接受Ceplene/白介素-2聯(lián)合用藥治療的患者長期無白血病的比例大于50％，而且患者對本品耐受性好。

組胺二鹽酸鹽合成一般采用L-組氨酸為原料，經(jīng)過脫羧、成鹽步驟得到目的物。目前文獻報道的合成方法大體如此。以2-環(huán)己烯-1-酮為催化劑，160℃脫羧。該方法需要高溫160℃，并且最終產(chǎn)物未知雜質(zhì)多，無法滿足藥用。此外以苯乙酮為催化劑，二甘醇為溶劑進行反應；使用2，4-二羥基苯甲酮為催化劑進行脫羧；以戊-3-酮為催化劑進行制備。試驗表明，均含有較多未知雜質(zhì)，不適合藥用級的工業(yè)生產(chǎn)。由此，在上述文獻報道的方法中，產(chǎn)品含未知單雜較多且不易除去，脫羧溫度高(160～175℃)，增加能耗和生產(chǎn)成本，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。需要進行改進以滿足規(guī)模化生產(chǎn)的需要。。

制備^[1]

一種組胺二鹽酸鹽的合成方法，具體步驟如下：向裝有機械攪拌、溫度計的200ml燒瓶中加入15gL-組氨酸、1.5g溴化亞銅、4ml對甲基苯乙酮以及120ml甲基環(huán)己醇，抽真空后充氮氣保護，避光。加熱至100～110℃反應10小時。降溫至30℃以下，通入氯化氫氣體，采用冰浴控制溫度在30℃以下，通入氣體時間為2～3小時。將固體過濾并用二氯甲烷洗滌，濾餅真空干燥4小時得到類白色固體。將固體溶于85％的甲醇溶液，攪拌下二次通入氯化氫氣體，采用冰浴控制溫度在30℃以下。反應結(jié)束后加入白鷺Z活性炭脫色，過濾后濾液降溫析晶。將固體抽濾后真空干燥，得到白色固體4.11g，收率23％。有關(guān)物質(zhì)<0.2，單一雜質(zhì)<0.07％。

主要參考資料

[1] CN201410761217.4一種組胺二鹽酸鹽的合成方法