87239-81-4 / 頭孢泊肟酯的藥理作用是什么

【概述】

頭孢泊肟酯(cefpodoximeproxetil,CPDX-PR)系第3代口服頭孢菌素,1990年在日本首次上市,其結(jié)構(gòu)特征是頭孢骨架7位連有甲氧亞氨噻唑基,3位連有甲氧甲基,4位羧酸上有proxetil基。CPDX-PR為頭孢泊肟(cefpodoxime,CPDX)的前體藥物,本身無抗菌活性,口服后經(jīng)腸道吸收,在腸壁被非特異性的酯酶水解成CPDX而發(fā)揮抗菌活性。CPDX通過與特異性青霉素結(jié)合蛋白1A,1B,2和3的作用,引起異常的細(xì)菌細(xì)胞壁合成和細(xì)胞溶解。CPDX有廣譜而強(qiáng)大的抗菌作用,廣泛應(yīng)用于呼吸道、泌尿道、婦產(chǎn)科感染性疾病和化膿性中耳炎等的治療。

【理化性質(zhì)】

頭孢泊肟酯為白色至淡黃色，微有特殊臭味或無臭，味苦的粉末；頭孢泊肟酯極易溶解于甲醇或乙腈中，易溶于無水乙醇中，幾乎不溶于水中。

【作用機(jī)制】

頭孢泊肟酯為先鋒霉素類抗生素，體內(nèi)抗菌作用(包括G+和G-)顯著，通過與特異性青霉素結(jié)合蛋白1A，1B，2和3結(jié)合，干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成。頭孢泊肟酯在體內(nèi)具有強(qiáng)大抗菌活性，臨床上常用于治療呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織感染。頭孢泊肟酯對(duì)檸檬酸桿菌屬、腸桿菌屬、克雷白氏桿菌屬、摩根氏菌屬、變形桿菌屬、沙門氏菌屬、沙雷氏菌屬、志賀氏菌屬等屬于腸桿菌科中的G-體外抗菌作用顯著。在治療耐青霉素的埃希菌屬細(xì)菌引起感染時(shí)，頭孢泊肟酯和頭孢泊肟的聯(lián)合應(yīng)用藥效優(yōu)于單獨(dú)使用頭孢泊肟酯；青霉素敏感或凝固酶陰性葡萄球菌、甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌、耐青霉素型葡萄球菌、華納葡萄球菌、A型鏈球菌、B型鏈球菌、C型溶血鏈球菌、G型溶血鏈球菌、耐青霉素型鏈球菌等對(duì)頭孢泊肟酯敏感。

【藥理作用】

CPDX對(duì)多數(shù)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌均有抑制及殺死作用,并對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶具有高度穩(wěn)定性。 1.體外抗菌作用 科學(xué)家經(jīng)研究后設(shè)定,抗菌活性濃度(MIC90)在≤2 mg·L-1、2～8mg·L-1之間以及≥ 8mg·L-1時(shí)分別表示細(xì)菌對(duì)CPDX敏感、中度敏感和耐藥。CPDX與其它第3代口服頭孢菌素的MIC90比較見表1。

表1為CPDX與其它第3代口服頭孢菌素的MIC90(mg·L- 1)比較

2.體內(nèi)抗菌作用 研究表明,對(duì)金黃色葡萄球菌、化膿鏈球菌和肺炎鏈球菌,CPDX- PR對(duì)敗血癥小鼠的保護(hù)作用遠(yuǎn)強(qiáng)于頭孢克肟,對(duì)前2種菌弱于頭孢克洛和阿莫西林;同時(shí)對(duì)大腸埃希桿菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌和粘質(zhì)沙雷菌,CPDX- PR強(qiáng)于頭孢克洛和阿莫西林,稍弱于頭孢克肟。

3.細(xì)菌耐藥性 研究顯示,我國臨床分離的致病菌無論是革蘭陽性菌還是革蘭陰性菌,對(duì)CPDX的耐藥率都最低,與第3代頭孢菌素的頭孢克肟相比,革蘭陽性菌對(duì)頭孢克肟的耐藥率明顯高于CPDX。

4.殺菌活性 CPDX對(duì)腸桿菌科細(xì)菌(包括產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株)的殺菌濃度為最低抑菌濃度(MIC)的1～4倍,對(duì)粘質(zhì)沙雷菌的殺菌濃度為MIC的8倍,對(duì)化膿鏈球菌、肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌菌株的殺菌濃度為MIC。另有研究報(bào)告對(duì)臨床分離到的10株金黃色葡萄球菌的殺菌濃度在MIC的16倍以上,此點(diǎn)有待考察。CPDX濃度≤MIC的4倍時(shí),6h內(nèi)能殺死99.9%的流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌(包括產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株);當(dāng)濃度為MIC的4～16倍時(shí),培養(yǎng)7h后能殺死99.9%的金黃色葡萄球菌菌株,培養(yǎng)4h能殺死99.9%的肺炎克雷伯菌和大腸埃希桿菌。培養(yǎng)24h則上述細(xì)菌均不再生長。 CPDX廣泛分布于整個(gè)上、下呼吸道組織,也分布于生殖泌尿道、生殖組織及液體中。

單次口服200mgCPDX-PR后,在頭和頸部組織中的平均CPDX濃度高于多數(shù)常見呼吸道病原菌所需的MIC90。6h和12h射出的精液中,藥物的中位數(shù)濃度分別為0.49mg?L-1和0.14mg?L-1。在前列腺肥大患者的前列腺中也有分布,3h和6h的濃度分別為0.68μg?g-1和0.36μg?g-1。6～12h,膽汁中CPDX濃度為1.24～3.00mgL-1。單次口服100mg后,在扁桃體組織中所達(dá)到的CPDX濃度至少有7h是高于化膿鏈球菌所需的MIC90。7h時(shí)扁桃體組織內(nèi)的藥物濃度是血漿濃度的24%。2～4h,皮膚組織內(nèi)的藥物濃度為0.08～0.68μg?g-1,是血漿藥物濃度的6%～34%。乳汁中藥物分布較少,2h內(nèi)測(cè)不出濃度,4～6h濃度為0.05～0.13mg?L-1。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

1.吸收 CPDX-PR口服后吸收率高達(dá)50%,明顯高于其他口服頭孢菌素,如頭孢呋辛酯為30%～40%,頭孢克肟為20%～30%。其血漿濃度與應(yīng)用劑量相關(guān),在兒童中,單劑量應(yīng)用6mg?kg-12h后達(dá)Cmax,約為3.7～5.5mg?L-1,8h平均濃度高于0.5mgL-1。兒童中尚無多劑量應(yīng)用的相關(guān)報(bào)道。健康成年人單劑量應(yīng)用的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和多劑量應(yīng)用相似,單劑量口服200mg,2～3h后達(dá)峰濃度Cmax,約為2.1～3.1mg?L-1。單劑量1次給藥100～800mg后,吸收T1/20.52～1.0h,吸收延遲時(shí)間0.3～0.4h,最終T12β2.1～3.2h。在100～400mg范圍內(nèi),CPDX-PR藥動(dòng)學(xué)參數(shù)呈線性特征,400mg以上呈劑量相關(guān)性;多劑量給予100,200,400mg,每日2次,首次給藥即達(dá)穩(wěn)態(tài),藥物蓄積很小,藥動(dòng)學(xué)參數(shù)呈劑量相關(guān)性。 食物能促進(jìn)藥片的溶解,增加成年人對(duì)CPDX-PR片劑的吸收程度,使應(yīng)用CPDX-PR后的Cmax和AUC分別增加15%～24%和21%～33%,但不影響吸收速率;食物對(duì)CPDX-PR溶液在兒童中的吸收無明顯影響。食物的影響與食物組成無關(guān)。 胃腸pH值亦可影響CPDX-PR的吸收。同時(shí)應(yīng)用降低胃酸濃度的藥物如雷尼替丁、碳酸氫鈉或氫氧化鋁等可使CPDX-PR生物利用度降低,使Cmax和AUC下降;五肽胃泌素等提高胃酸濃度的藥物有利于CPDX-PR吸收。影響胃能動(dòng)性藥物對(duì)CPDX-PR的吸收程度無影響。由于可以破壞β內(nèi)酰胺環(huán),粘液溶解藥物乙酰半胱氨酸可以降低CPDX-PR的吸收及其抗菌活性。CPDX-PR與丙磺舒合用后,Cmax可以提高20%,AUC增大31%,Tmax及T12β亦相應(yīng)延長,UR降低。鈣離子拮抗劑如硝苯地平和地爾硫等可以改變腸壁運(yùn)動(dòng)和內(nèi)臟血運(yùn),但對(duì)CPDX-PR的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無明顯影響。

2.分布 口服頭孢泊肟酯后藥物會(huì)分布到機(jī)體組織和體液中。通過人類劑量均衡研究，在對(duì)血漿進(jìn)行平衡透析時(shí)檢測(cè)了頭孢泊肟酯的血漿蛋白結(jié)合率。在這項(xiàng)研究中，血漿蛋白結(jié)合率測(cè)定范圍在18%到23%，并且結(jié)合度并不依賴于血漿中頭孢泊肟濃度（0.1mg/L到7.1mg/L）。在獨(dú)立臨床研究中，頭孢泊肟血漿蛋白結(jié)合率大約為30%和40.9%。服用200mg或400mg頭孢泊肟酯后，從血漿滲透到皮膚水泡液和非炎癥型積液的頭孢泊肟濃度很高。這種高滲作用通過滲出液（皮膚水泡液和非炎癥型積液）和血漿藥液峰濃度Cmax比值反應(yīng)出來，分別為71%和81%；亦可通過AUC值得到反應(yīng)，皮膚水泡液與血漿AUC比值為90%~101%，非炎癥型積液AUC比值為104%。頭孢泊肟酯的高水平的皮膚分布作用體現(xiàn)在其皮膚滲出液藥物水平高于皮膚病原菌鏈球菌和葡萄球菌的MIC90。 口服200mg頭孢泊肟酯3~12h后，其在肺組織和胸膜液的分布水平高于許多呼吸道病原菌的MIC90。獨(dú)立研究表明，頭孢泊肟可快速滲透支氣管粘膜，支氣管粘膜和血漿藥物濃度比在服藥1~2h時(shí)可達(dá)0.56；臨床研究表明，大多數(shù)病人服藥至少4h后藥物組織分布水平高于常見呼吸道病原菌的MIC90?？诜?00mg頭孢泊肟酯后，頭孢泊肟可快速擴(kuò)散到扁桃體，服藥4h后達(dá)到擴(kuò)散平衡，且藥物濃度高于化膿性鏈球菌MIC90的時(shí)間可維持?jǐn)?shù)小時(shí)。口服200mg的頭孢泊肟酯，在孕婦體內(nèi)僅能觀察到低水平的頭孢泊肟。口服4h后仍檢測(cè)不到藥物（檢測(cè)限0.06mg/L），服藥后6h檢測(cè)到藥物峰濃度為0.08mg/L。

3.代謝與排泄 CPDX-PR經(jīng)口服后被水解釋放出CPDX,參與體內(nèi)循環(huán)。未被吸收的部分被腸道細(xì)菌分解,由糞便排出。CPDX在人體內(nèi)很少代謝,在成人中靜脈應(yīng)用CPDX的鈉鹽100mg后,24h內(nèi)約有80%的藥物以原形從尿液中排出。兒童中藥物的血漿T12β約為1.7～3.3h,健康成人中的T12β為2.1～3.6h,中、重度腎功能衰竭病人可達(dá)5.9h和9.8h,終末期腎病病人延長到26.4h。CPDX-PR水解后的酯部分生成異丙醇、CO2和乙醛,異丙醇在體內(nèi)被代謝成丙酮,繼而多半生成CO2排出,一部分通過三羧酸循環(huán)進(jìn)入機(jī)體。CPDX主要從尿中以原形排出,膽汁、糞便為次要途徑。服用100～800mgCPDX-PR,CPDX尿回收率24%～41%,排泄程度隨劑量增加而降低,飯后服藥比空腹時(shí)尿回收率高。研究表明CPDX的排泄主要包括腎小球的滲透和腎小管分泌。因此腎功能可以影響藥物的排泄,藥物的排泄率和腎臟的肌酐排泄相關(guān)。

4.消除 50mg~800mg劑量的頭孢泊肟腎消除率在60.7mL/min~158mL/min，相同劑量的體清除率在238mL/min~309mL/min。

【制備方法】

1.1-氯乙基氯甲酸酯(4) 3(45g，0.17mol)于攪拌下加至二氯甲烷(60ml)中，溶解后冰鹽浴冷卻下滴加吡啶(2ml)與二氯甲烷(20ml)的混合物，滴入乙醛(17.65g，0.4mol)，0℃以下反應(yīng)20h，同溫減壓抽氣1h(抽除的氣體經(jīng)堿液吸收)，殘留液于20℃減壓蒸除二氯甲烷，繼續(xù)收集60～70℃/8kPa餾分(文獻(xiàn)[3,4]：bp119～140℃)，得無色液體4直接投入下步反應(yīng)。

2.1-氯乙基異丙基碳酸酯(5) 4(38g，0.266mol)和異丙醇(24.3g，0.404mol)于攪拌下加至二氯甲烷(80ml)中，0℃以下滴入吡啶(25.8g，0.327mol)，滴畢室溫?cái)嚢?0min。反應(yīng)液依次用5％硫酸氫鉀溶液洗至pH3～4、水洗至中性，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，剩余物繼續(xù)減壓收集84～85℃/5kPa餾分，得無色液體5。

3.1-碘乙基異丙基碳酸酯(2) 5(41.7g，0.25mol)、碘化鈉(45g，0.3mol)和18-冠醚-6(2g，0.0075mol)加至甲苯(380ml)中，110℃反應(yīng)4h，冷卻至10℃，依次用5％硫代硫酸鈉溶液(150ml)、20％鹽水(100ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，得無色液體2。

4.頭孢泊肟酯(1) 頭孢泊肟(48.6g，0.117mol)于攪拌下溶于二甲基乙酰胺(DMA，360ml)中，0℃緩慢加入2(36.13g，0.14mol)和三乙胺(14.2g，0.14mol)，攪拌30min，加入乙酸乙酯(600ml)，過濾，濾液依次用稀鹽酸、5％碳酸氫鈉、飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓蒸出溶劑，殘留液經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫劑：乙酸乙酯-石油醚)分離純化，收集所需部分，蒸除溶劑，干燥后得1。

圖1為頭孢泊肟酯的合成路線

【應(yīng)用】　

1.上呼吸道感染； 2.下呼吸道感染； 3.生殖泌尿感染； 4.兒科感染。

【不良反應(yīng)】

本品耐受性良好,治療劑量下不良反應(yīng)發(fā)生率4%～15%,最常見不良反應(yīng)是腹瀉、胃痛、惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)。少數(shù)患者見有淋巴腺腫脹、發(fā)燒,偶見的不良反應(yīng)有偽膜性結(jié)腸炎,念珠菌病,瘙癢,血小板、粒細(xì)胞減少,嗜酸白細(xì)胞增多,肝腎功能異常。3338例患者服用推薦量CPDX-PR100～400mg?12h-1,無一例出現(xiàn)與藥物毒性有關(guān)的死亡或永久性傷殘。其中,81例(2.4%)患者因可能與藥物毒性有關(guān)的不良反應(yīng)而停藥(大多系因腹瀉而停藥)。不良反應(yīng)發(fā)生率與劑量有關(guān),在口服CPDX-PR100～400mg?12h-1,療程7～14d的多中心大規(guī)模臨床試驗(yàn)中(204～762例),不良反應(yīng)發(fā)生率約8%～19%。而單劑量200mg的發(fā)生率僅為4.7%。不良反應(yīng)事件大多為輕至中度反應(yīng)。繼輕至中度胃腸道不良反應(yīng)后出現(xiàn)的皮膚不良反應(yīng)(皮疹、蕁麻疹、瘙癢)較常見于服本品10mg?kg-1?d-1的兒童。我國報(bào)告122例患者口服100～200mg?12h-1,療程7～14d的不良反應(yīng)少而輕,發(fā)生率為7.4%,主要為消化道反應(yīng),其中輕度惡心5例、頭暈2例、腹瀉和舌炎各1例。

【主要參考資料】

[1]王春琴. 頭孢泊肟酯膠囊的制備及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究[D].山東大學(xué),2014.

[2]邵長周,瞿介明,何禮賢.第3代口服頭孢菌素——頭孢泊肟酯[J].中國新藥與臨床雜志,2004(11):746-750. [

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[4]姚元海,劉愛民,陳經(jīng)偉.頭孢泊肟酯的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2008(02):90-92.