167414-75-7 / 3-(N-CBZ-哌啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯的制備

背景及概述^[1]

3-(N-CBZ-哌啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯是一種醫(yī)藥中間體，可由4-哌啶甲酸為原料通過三步制備得到。

制備^[1]

步驟a：中間體1的合成：取起始原料4-哌啶甲酸6.46g（50mmol）加入100 圓底燒瓶中，加入NaOH4.4g（110mmol），加入水25mL,降溫至0℃，逐滴加入 氯甲酸芐酯9.38g（5.5mmol），滴加完畢后升至室溫攪拌4h。反應結束后用Et₂O (20mL×2)洗滌反應液，水相用6MHCl調(diào)PH=2，再用EA(30mL×3)萃取， 合并EA相，用無水MgSO₄干燥，過濾旋干既得產(chǎn)品中間體1為白色固體。產(chǎn)率 94.9%。

步驟b：中間體2的合成：無水條件下，取中間體15.26g（20mmol）于25mL 圓底燒瓶，加入N,N’-羰基二咪唑（CDI）4.21g（26mmol），加入新蒸THF 8ml， 室溫下攪拌4h，旋蒸除掉THF，未純化直接進行下一步反應。

步驟c：中間體3的合成：取6.8g（40mmol）丙二酸單乙酯鉀鹽加入500mL 圓底燒瓶，加入100mL新蒸THF和50mL重蒸CH₃CN，降溫至0℃，加入無水MgCl₂3.8g（40mmol），DMAP 244mg（2mmol）。升至室溫攪拌6h。降溫至0℃，將中間體2 6.26g（20mmol）溶于10mL新蒸THF，與Et₃N 3.03g（40mmol）同時滴加入 圓底燒瓶，緩慢升至室溫攪拌過夜。反應結束后，降溫至0℃，加入1MHCl150mL， Et₂O（100mL×3）萃取，合并Et₂O相用飽和食鹽水洗滌，無水MgSO₄干燥，過濾 旋干，用200-300目硅膠過柱分離可得產(chǎn)品為淺黃色油狀液體。兩步產(chǎn)率85.75%。

應用^[1]

CN201310666552.1報道了3-(N-CBZ-哌啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯可用于制備一種吡唑并嘧啶類化合物和以其為活性成分的藥物組合物，這類化合物在制備TRPC6調(diào)節(jié)劑探針藥物和在制備防治腎小球疾病及心肌肥大癥相關藥物中具有重要的作用。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權] CN201310666552.1 吡唑并嘧啶類化合物及其藥物組合物和其在制藥中的應用