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【背景及概述】[1][2]
結(jié)核病是由結(jié)核桿菌感染引起的一種常見的慢性傳染病，屬于特殊性感染。它有自己獨特的病理變化，不象化膿性感染那樣有一般炎癥的表現(xiàn)。全身各臟器幾乎都可以發(fā)生結(jié)核病，但以肺結(jié)核發(fā)生最多。體內(nèi)其他結(jié)核病一般都繼發(fā)于肺結(jié)核。大量的結(jié)核桿菌侵入血液循環(huán)，有時可以引起粟粒性結(jié)核。結(jié)核病由于機體的反應(yīng)性、菌量及毒力大小和組織特性的不同，可形成以滲出、或增生、或變質(zhì)為主的不同病變類型，其最基本的病理變化是結(jié)核結(jié)節(jié)和干酪壞死。干酪壞死中一般都含有結(jié)核桿菌。隨著干酪壞死的逐漸擴大和周圍組織的破壞，在局部可形成冷膿腫。在肌體抵抗力較強時，干酪壞死可被纖維組織所包圍，以后出現(xiàn)鈣化。結(jié)核病的治療除須重視休息、營養(yǎng)等，以增強全身抵抗力外，主要是應(yīng)用抗結(jié)核桿菌藥物。一般可選用鏈霉素、異煙肼和對氨柳酸鈉，如效果欠佳或產(chǎn)生耐藥性時，可選用利福平、乙胺丁醇、卡那霉素、氨硫脲等。
異煙肼(isoniazid)為化學(xué)合成抗結(jié)核菌藥物。無色或白色結(jié)晶性粉末，熔點170～3℃。無臭，味微甜。易溶于水(1∶10)，稍溶于乙醇(1∶50)，微溶于氯仿。5%水溶液pH6～8。又稱雷米封，由人工合成，具有療效高、毒性小、口服方便及價廉易得等特點，目前仍是抗結(jié)核病的首選藥。異煙肼對結(jié)核桿菌的作用很強，特異性也很高，并能滲入細胞。最低抑菌濃度0.02～0.05μg/ml。較高濃度時有殺菌作用。它不是直接抑制細菌的發(fā)育而是當細菌分裂到某一程度時才阻止其繁殖。異煙肼的抗菌機理還不清楚。有人認為異煙肼能影響結(jié)核桿菌所賴以生存的脂質(zhì)使脂質(zhì)減少，并降低其耐酸性。也有人認為異煙肼能抑制結(jié)核桿菌的霉菌酸(mycolic acid)的生物合成，這種酸是分支桿菌所特有的，異煙肼通過抑制分支菌酶合成酶(mycolase synthetase)使分支菌酸鏈不能延長。異煙肼的抗菌作用很強，且不受血清影響，是目前抗結(jié)核病藥中最有效的藥物之一，適用于各種結(jié)核病的治療?？诜┝棵刻?～6mg/kg。結(jié)核桿菌對異煙肼的耐藥性產(chǎn)生較快，雖然一般認為產(chǎn)生耐藥性的結(jié)核桿菌其致病力降低。為了延緩異煙肼的耐藥性和增強療效，常與鏈霉素和對-氨基水楊酸合用。
【適應(yīng)癥】[3]
異煙肼臨床用于各型肺結(jié)核的進展期、溶解播散期、吸收好轉(zhuǎn)期及肺外活動性結(jié)核等。對陳舊的硬化型結(jié)核，療效不顯著。
【規(guī)格】[3]
片劑：50mg，100mg，300mg。注射劑：0.1g/2ml。
【用法用量】[4]
1. 口服：預(yù)防用，成人：0.3g/d，頓服，小兒： 10mg/(kg·d)，頓服。治療用成人與其他抗結(jié)核藥合用，5mg/(kg·d)，最高可達0.3g，小兒10～20mg/(kg·d)，頓服，某些嚴重結(jié)核病患兒（如結(jié)核性腦膜炎），30mg/(kg·d)，最高可達500mg。
2. 肌內(nèi)注射：治療劑量同上。3.靜脈滴注：用氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液溶解并稀釋后滴注，300～600mg/ d。目前主張采取沖擊療法：300～400mg/d，頓服(睡前)，或每周2次，每次 600～800mg。
【藥理作用】 [3]
異煙肼對結(jié)核桿菌有較強的抑制和殺滅作用，對細胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌同樣有效，為抗結(jié)核病的首選藥物，用量小，易口服，且能透過血腦屏障，作為結(jié)核性腦膜炎的首選藥。
【藥代動力學(xué)】[4]
口服異煙肼后，很快在腸道吸收，服藥后1～2小時血液濃度達高峰。穿透力很強，可滲入體內(nèi)各部分，可透過血腦屏障，進入腦脊液中。胸水和腦脊液中的濃度與血漿相仿。它還可滲入到干酪化或纖維化結(jié)核病灶中。體內(nèi)代謝過程不完全了解。肝臟中乙?；饔檬瞧渖镛D(zhuǎn)化的重要過程。不同人對異煙肼代謝速度不同，受基因控制。我國慢代謝型約占25.6%，快代謝型約占49.3%?？诜?4小時后，尿中排出量達50～75%。
【藥物相互作用】[4]
1. 異煙肼可加強雙香豆素、苯妥英鈉、降壓藥、抗膽堿藥、三環(huán)類抗抑郁藥的作用，合用時應(yīng)注意。
2. 異煙肼不宜與抗酸藥、哌替啶同服
【不良反應(yīng)】[3]
異煙肼可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如感覺異常、肌力減退、麻木、疼痛甚則共濟失調(diào)。大劑量對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有興奮作用，表現(xiàn)為不安、失眠、欣快感。有癲癇和腦外傷史者可引起抽搐和中毒性精神病?？沙霈F(xiàn)肝損害表現(xiàn)：惡心、腹脹、疲乏、黃疸等。偶見過敏反應(yīng)（皮疹、藥熱）、粒細胞和血小板減少，內(nèi)分泌功能障礙。
【注意事項】[5]
1.臨床給藥要注意交叉過敏反應(yīng)，孕婦、哺乳婦女應(yīng)慎用異煙肼。
2.精神病和癲癎病史者、肝功能不良、腎功能損害者都應(yīng)慎用異煙肼。
3.單獨使用易產(chǎn)生耐藥性，宜與其他抗結(jié)核藥物合用。
4.為防止或減輕周圍神經(jīng)炎，應(yīng)同服維生素B6。
【制備】[6]
一種異煙肼的制備方法，包括步驟：
1）將異煙酸、醇和?；噭┻M行酯化反應(yīng)，得到異煙酸酯；
2）將異煙酸酯與水合肼進行縮合反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)后處理得到異煙肼成品。
以?；噭┎捎寐然瘉嗧?、醇采用乙醇為例，異煙肼的制備方法制備路線如下：
酯化反應(yīng)：
縮合反應(yīng)：
【主要參考資料】
[1] 中國醫(yī)學(xué)百科全書·十八 藥物學(xué)與藥理學(xué)
[2] 中國醫(yī)學(xué)百科全書·四十六 外科學(xué)基礎(chǔ)常用
[3] 臨床藥物手冊
[4] 臨床常用藥物
[5] 實用處方及非處方藥物大全
[6] 楊和軍；李洪武；郭擁政；蔣棟；呂士華；朱鐵軍；李遠；張喜.一種異煙肼的制備方法. CN201510537342.1，申請日2015-08-27