65928-58-7 / 地諾孕素的藥理學(xué)特性

地諾孕素(Dienogest)，化學(xué)名:17α-氰甲基-17β-羥基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮，可用于治療子宮內(nèi)膜異位癥。通常成人每天2mg，分兩次服用，從月經(jīng)周期的第2~5天開始。

1995年地諾孕素和炔雌醇復(fù)方制劑(2mg+0.03mg)作為避孕藥在德國(guó)上市，2007年在澳大利亞上市，商品名Valette。

2001年地諾孕素與雌二醇戊酸酯的復(fù)方制劑(含地諾孕素2mg和雌二醇戊酸酯1或2mg)由先靈公司在德國(guó)上市，用于婦女絕經(jīng)一年以上雌激素缺乏的激素替代療法。2002年在丹麥、法國(guó)、比利時(shí)等歐洲國(guó)家上市，商品名Climodien。

2007年地諾孕素片劑(1mg)在日本上市，用于治療子宮內(nèi)膜異位癥。

2008.3.31拜耳醫(yī)藥申請(qǐng)戊酸雌二醇地諾孕素片(五相)進(jìn)口臨床，目前正制定審評(píng)計(jì)劃。

藥理學(xué)特性

地諾孕素是一種混合孕激素，同時(shí)具有天然和合成孕激素的藥理學(xué)優(yōu)點(diǎn)。地諾孕素有很高的孕激素活性，其口服半有效劑量為0.11mg/kg。地諾孕素的內(nèi)分泌藥理學(xué)特性非常理想，它因僅結(jié)合于孕激素受體，故無雌激素、抗雌激素和雄激素活性，抗促性腺激素作用(抑制促卵泡激素和黃體激素的分泌)亦很弱?？诜刂Z孕素抑制正常行經(jīng)婦女排卵的最低有效劑量?jī)H1mg/天。地諾孕素抑制排卵的作用主要是通過其外周機(jī)理如抑制預(yù)排卵和卵巢17β-雌二醇峰等，而非影響促性腺激素分泌的中樞機(jī)理來實(shí)現(xiàn)的。正常行經(jīng)婦女在接受口服地諾孕素2mg/天治療期間，她們的血清黃體酮被降至不排卵水平，但血清促卵泡激素和黃體激素水平卻未受到多大影響。

從排卵抑制劑量(mg/天)對(duì)于宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)換劑量(mg/月經(jīng)周期)之比看，醋酸炔諾酮、左炔諾孕酮和孕二烯酮為l，去氧孕烯和諾孕酯為3，醋酸環(huán)丙孕酮和醋酸氯地孕酮為5~7，地諾孕素則高達(dá)l7。地諾孕素顯現(xiàn)出一種明顯的以外周作用為主的特性，與天然產(chǎn)生的黃體酮相似，對(duì)子宮內(nèi)膜有益。

地諾孕素還具有一定的抗雄激素活性。改進(jìn)的Hershberger法對(duì)睪丸素治療的性腺切除雄鼠進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)地諾孕素的抗雄激素活性大于醋酸氯地孕酮而約為醋酸環(huán)丙孕酮的40%。正常行經(jīng)婦女經(jīng)口服地諾孕素2mg/天加炔雌醇30μg/天治療3個(gè)月經(jīng)周期(每月經(jīng)周期前21天用藥，隨后停藥7天)后，她們的血清雄烷二醇葡萄糖醛酸化物水平可較基線減少38%，血清總睪酮水平減少17~40%，游離睪酮水平減少48~54%，去氫表雄酮硫酸酯水平減少51%。

地諾孕素不與甾體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，不影響正常行經(jīng)婦女的血清催乳激素、皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白和性激素結(jié)合球蛋白水平。地諾孕素也沒有糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素活性，但抗增生作用已為體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。

藥理機(jī)制

口服地諾孕素吸收完全且迅速，絕對(duì)生物利用度大于90%，達(dá)到最大血清和血漿濃度的時(shí)間分別約為2和l~2小時(shí)。在血漿中，約10%的地諾孕素以游離形式存在，此生物活性部分的比例較之黃體酮(0.5~4%)相比是相當(dāng)高的。血漿中另90%的地諾孕素則與血漿白蛋白結(jié)合。

地諾孕素主要通過芳香化和11β-羥基化被代謝，代謝物在給藥24小時(shí)內(nèi)即自尿中迅速消除。地諾孕素的血漿半衰期較其它孕激素短，僅6.5~l2小時(shí)，故每天給藥亦無蓄積性，此性質(zhì)也較左炔諾孕酮更優(yōu)。

副作用

主要副作用是不規(guī)則陰道流血，但是隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)，副作用緩解，出血的頻度和強(qiáng)度逐漸減輕，患者可以耐受。其他副作用還包括頭痛、便秘、乳房不適、惡心、易激惹等，但這些副作用被認(rèn)為不嚴(yán)重。在結(jié)束治療后一段時(shí)間內(nèi)患者可恢復(fù)正常月經(jīng)。