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子宮內(nèi)膜異位癥（內(nèi)異癥）是育齡期婦女的高發(fā)病之一,發(fā)病率達(dá)5%～10%。早在2008年，美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（American Society for Reproductive Medicine）即指出，內(nèi)異癥應(yīng)被視為慢性病，需要制定長(zhǎng)期的管理計(jì)劃，以最大化藥物治療為目標(biāo)，避免重復(fù)的外科手術(shù)。臨床現(xiàn)有多種治療內(nèi)異癥的藥物，但是在控制癥狀及疾病進(jìn)展、消除病灶、預(yù)防復(fù)發(fā)、副作用等方面都存在一定的局限性，遠(yuǎn)未達(dá)到臨床期許的治療效果。因此，研發(fā)新藥，改換治療模式，是內(nèi)異癥治療走出困境的方向。
地諾孕素（dienogest，DNG），最早由德國(guó)Schering公司研發(fā)，作為新一代避孕藥的孕激素成分；而其作為治療內(nèi)異癥的新藥，最早于2008年1月在日本上市（由日本Mochida公司研發(fā)，劑量為1mg/片）。后其在世界多個(gè)國(guó)家和地區(qū)被批準(zhǔn)應(yīng)用于內(nèi)異癥的治療（德國(guó)Bayer公司產(chǎn)品，劑量為2mg/片）。最新的資料表明，DNG已在歐洲、南美洲、北美洲（加拿大）、大洋洲（澳大利亞）、拉丁美洲、非洲、亞洲（日本）的一些國(guó)家和地區(qū)得到廣泛應(yīng)用；主要應(yīng)用于內(nèi)異癥的藥物保守治療，術(shù)前用藥，及術(shù)后用藥延緩復(fù)發(fā)。與以往治療內(nèi)異癥的藥物如口服避孕藥、孕三烯酮、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）等相比，DNG在作用機(jī)制、治療效果及副作用控制中均有其獨(dú)到之處，成為內(nèi)異癥藥物治療的新選擇。本文綜述DNG在內(nèi)異癥藥物治療中的進(jìn)展。
DNG 是人工合成孕激素，化學(xué)名稱為：17α-氰甲基-17β-羥基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮，屬于19-去甲睪酮類。與其他合成孕激素不同的是，DNG17α位上的乙炔基被取代為氰甲基。故對(duì)PR有高度親和力，而沒有雄激素、糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素活性。所以，對(duì)雌激素、糖、鹽、脂代謝的影響微乎其微。而且，與其他19-去甲睪酮類不同，DNG不僅缺乏類雄激素作用，且其抗雄性激素作用約為環(huán)丙孕酮的40%。DNG的口服吸收率及生物利用度很高，因其半衰期約為10h，故每日口服也不必?fù)?dān)心有蓄積效應(yīng)。DNG主要通過腎臟排泄，24h內(nèi)絕大部分可排出。故停藥后卵巢功能即可恢復(fù)。
研究發(fā)現(xiàn)，DNG通過多種作用機(jī)制治療內(nèi)異癥。除通過介導(dǎo)下丘腦-垂體-卵巢軸抑制卵巢功能外，還可抑制雌激素代謝酶的合成從而降低雌激素水平；而其獨(dú)特的抗炎、抗血管生成、抑制瘢痕形成的藥理作用，使得DNG能夠直接抑制異位病灶的發(fā)生和發(fā)展。同時(shí)，DNG可通過與PR高度結(jié)合直接抑制細(xì)胞增殖。
Sasagawa等發(fā)現(xiàn)，DNG可中度抑制促性腺激素分泌，進(jìn)而減少體內(nèi)雌二醇的生成。連續(xù)服用DNG，可在體內(nèi)形成高孕激素、低雌激素的內(nèi)環(huán)境，并導(dǎo)致子宮內(nèi)膜組織蛻膜化進(jìn)而發(fā)生萎縮。隨后，該研究小組在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),DNG降低雌二醇的機(jī)制是通過促進(jìn)優(yōu)勢(shì)卵泡中的顆粒細(xì)胞凋亡從而減少雌激素的分泌。內(nèi)異癥是雌激素依賴性疾病，同時(shí)也是炎癥性疾病。
研究已證實(shí)，內(nèi)異癥患者腹腔液中的致痛物質(zhì)前列腺素E2（PGE2）表達(dá)明顯增高，而PGE2增高可進(jìn)一步刺激雌激素合成限速酶——芳香酶的表達(dá)，使雌激素的合成增加，從而促進(jìn)內(nèi)異癥的發(fā)生和發(fā)展。Yamanaka等通過原代培養(yǎng)卵巢子宮內(nèi)膜異位間質(zhì)細(xì)胞，建立三維立體培養(yǎng)模型，加入不同濃度的DNG，研究用藥前后細(xì)胞中芳香酶、環(huán)氧合酶2（COX-2）、核因子κB（NF-κB）及PGE2 表達(dá)的變化，發(fā)現(xiàn)芳香酶、COX-2兩種限速酶的mRNA和蛋白表達(dá)水平及PGE2合成顯著降低，推測(cè)DNG可能通過減少芳香酶和COX-2的表達(dá)，而減少雌激素和PGE2的合成，從而達(dá)到抑制病灶發(fā)生發(fā)展、減輕疼痛的作用。Shimizu等通過研究永生化子宮內(nèi)膜細(xì)胞也發(fā)現(xiàn)，DNG可以抑制PGE2的表達(dá)。該研究小組還發(fā)現(xiàn)，DNG主要是通過與PR結(jié)合而發(fā)揮抗細(xì)胞增殖作用，還可抑制細(xì)胞周期蛋白D1（cyclin D1）的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。
在血管生成機(jī)制方面，Katayama等發(fā)現(xiàn)，DNG可抑制異位內(nèi)膜的血管生成，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組異位內(nèi)膜的血管網(wǎng)較小且微血管密度較低，從而證實(shí)DNG能抑制異位內(nèi)膜的生長(zhǎng)。Miyashita等分別檢測(cè)對(duì)照組與DNG治療組異位病灶的細(xì)胞增殖和凋亡情況、芳香酶表達(dá)及血管密度，發(fā)現(xiàn)DNG治療組的細(xì)胞增殖、芳香酶的表達(dá)及血管密度均低于對(duì)照組，而細(xì)胞凋亡率則高于對(duì)照組。對(duì)PR的研究方面，Hayashi等對(duì)照了在位內(nèi)膜與異位內(nèi)膜中PR、ER的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥患者異位病灶中的PR-B/PR-A比例較在位內(nèi)膜下降，而ERβ/ERα比例較在位內(nèi)膜上升，而DNG可降低異位病灶的PR-B/PR-A比例、升高ERβ/ERα比例。推測(cè)DNG可通過改善患者的孕激素抵抗達(dá)到治療目的。
Ichioka等近期的研究結(jié)果與上述觀點(diǎn)一致，認(rèn)為DNG可能通過PR-A和PR-B發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，并緩解疼痛及降低多種內(nèi)異癥相關(guān)因子如細(xì)胞色素CYP19A1、COX-2、微粒體前列腺素E合成酶1（microsomal prostaglandin E synthase-1， mPGES-1）、白細(xì)胞介素（IL）6、IL-8和PGE2等的表達(dá)。
DNG 于1987 年首次被報(bào)道應(yīng)用于治療內(nèi)異癥患者， Köhler等選取57例內(nèi)異癥患者，給予DNG2mg每天口服，持續(xù)6個(gè)月，對(duì)51例患者進(jìn)行了二次探查術(shù)，結(jié)果顯示，67%的患者病灶消失，84%的患者癥狀好轉(zhuǎn)；主要的副作用是點(diǎn)滴出血及性欲降低，沒有患者因副作用而終止治療。但是，在當(dāng)時(shí)，這項(xiàng)研究并未引起重視。直到1998年，Katsuki等通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了DNG治療內(nèi)異癥的有效性并探討了作用機(jī)制，DNG才開始被關(guān)注。隨后，日本及歐洲的學(xué)者通過劑量對(duì)照、安慰劑對(duì)照、其他藥物對(duì)照、長(zhǎng)期藥物治療等臨床試驗(yàn)對(duì)DNG進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)DNG在控制疼痛、抑制病灶發(fā)展等方面具有高效性，同時(shí)，副作用的發(fā)生率很低，患者耐受性高，是治療內(nèi)異癥有前景的新藥。
Köhler等在歐洲進(jìn)行了1項(xiàng)為期24周的隨機(jī)開放研究，68例通過腹腔鏡確診為內(nèi)異癥的患者被隨機(jī)分為3組，3組口服DNG的劑量分別為1mg每天1次、2mg每天1次、4mg每天1次，1mg組因不規(guī)則陰道流血而提前終止試驗(yàn)，2mg組及4mg組患者性交痛、痛經(jīng)及彌漫性盆腔痛均明顯改善；主要副作用是不規(guī)則陰道流血，但是隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)，副作用緩解，并能為患者耐受。
Momoeda和Taketani通過隨機(jī)雙盲多中心平行研究發(fā)現(xiàn)，2 mg與4 mg對(duì)內(nèi)異癥的療效相當(dāng)；治療結(jié)束時(shí)，患者血清雌二醇水平在1mg、2mg及4mg組分別為309.27、136.88及95.89pmol/L?？紤]到雌激素水平在109.8～183.0 pmol/L（30～50 pg/ml）時(shí)可抑制子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，同時(shí)最大程度減少低雌激素副作用如骨質(zhì)丟失等，2mg的劑量更受到推薦。多數(shù)研究認(rèn)為，2～3mg/d的劑量，可以有效治療內(nèi)異癥，同時(shí)副作用小、耐受性高，可用于內(nèi)異癥的長(zhǎng)期藥物治療。
GnRH-a作為目前治療內(nèi)異癥的“標(biāo)準(zhǔn)療法”在世界各地已得到廣泛應(yīng)用。DNG與之相比較，作用如何？Strowitzki等采用隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)DNG與GnRH-a的作用進(jìn)行比較，用DNG（2mg/d口服）與亮丙瑞林（3.75mg，每28天，深部肌內(nèi)注射）治療252例內(nèi)異癥患者，治療時(shí)間24周，以視覺模擬評(píng)分法(VAS)進(jìn)行疼痛評(píng)分，DNG組VAS評(píng)分降低了4.75分，亮丙瑞林組VAS評(píng)分降低了4.60分，兩組患者的VAS 評(píng)分改變、Biberoglu-Behrman評(píng)分及健康調(diào)查簡(jiǎn)表（SF-36）評(píng)分均無明顯差異；但是，DNG組患者潮熱、不規(guī)則陰道流血、骨質(zhì)丟失等低雌激素副作用的發(fā)生率明顯降低，耐受性更高。Harada等采用DNG（2mg/d口服）及布舍瑞林（300μg每天3次，滴鼻）通過多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)治療內(nèi)異癥取得了類似的結(jié)果。
在緩解內(nèi)異癥疼痛方面，DNG 顯示了良好的臨床療效。在歐洲進(jìn)行的1項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)65周、有168例患者加入的安慰劑對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，服用DNG的患者盆腔痛的程度明顯減輕，在研究結(jié)束時(shí)安慰劑組VAS評(píng)分降至3.41 分，而DNG組的VAS評(píng)分降至1.15分。該研究還對(duì)研究結(jié)束后的患者進(jìn)行了24周的隨訪，發(fā)現(xiàn)DNG組疾病無明顯進(jìn)展，提示其治療作用在服藥停止后仍可維持一段時(shí)間。
在日本和歐洲進(jìn)行的多項(xiàng)研究表明，DNG的長(zhǎng)期治療中，患者依從性高，僅有2.4%因副作用、0.6%因無效而終止治療；治療結(jié)束時(shí)，88.9%的患者選擇“非常愿意”或“更喜歡”再次選擇DNG治療。DNG的副作用主要包括不規(guī)則陰道流血（71.9%）、頭痛（18.5%）、便秘（10.4%）、乳房不適（4.2%）、惡心（3.0%）、易激惹（2.4%）等，但這些副作用被認(rèn)為不嚴(yán)重，98%的患者可以耐受。所有受試者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、體質(zhì)量等均無明顯變化。服用DNG最突出的問題在于不規(guī)則陰道流血。出血模式表現(xiàn)為點(diǎn)滴出血或突破性出血。在為期分別為12周和24周的研究中，發(fā)現(xiàn)隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，出血的頻度和強(qiáng)度逐漸減輕，經(jīng)49～52周的治療后，接近50%的患者不規(guī)則出血消失；而結(jié)束治療后繼續(xù)隨訪發(fā)現(xiàn)，4～6周內(nèi)患者可恢復(fù)正常月經(jīng)。
為有效控制DNG治療中的不規(guī)則出血問題，Kitawaki等對(duì)單用DNG組（2mg/d口服），與GnRH-a（亮丙瑞林或布舍瑞林4～6個(gè)月）后序貫DNG（1mg/d口服）進(jìn)行了為期12個(gè)月的對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)持續(xù)口服DNG6～12個(gè)月對(duì)于痛經(jīng)、非經(jīng)期盆腔痛及性交痛均有顯著改善作用，與GnRH-a序貫DNG 的療效相當(dāng)；其中，序貫組為控制陰道流血將DNG劑量由1mg/d增至1.5～2 mg/d，發(fā)現(xiàn)在初治的6個(gè)月內(nèi)不規(guī)則出血得到有效控制?？梢哉J(rèn)為，GnRH-a+DNG的序貫應(yīng)用可更有效地控制不規(guī)則出血。
由于內(nèi)異癥主要發(fā)生于育齡期婦女，所以，DNG服藥期間需要考慮避孕與生殖的問題。根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，DNG每日劑量2mg可以完全抑制排卵。但是，DNG單藥不是作為避孕藥研發(fā)的，所以，建議服用DNG治療內(nèi)異癥的婦女仍需采用非激素方法避孕。
DNG治療過程中，一旦內(nèi)異癥疼痛得到有效控制，患者可能產(chǎn)生生育愿望。近期通過對(duì)志愿者進(jìn)行研究獲得的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明，DNG停藥后，卵巢功能會(huì)很快恢復(fù)（1～43 d）。DNG治療后生育功能會(huì)迅速恢復(fù)。也有DNG2 mg/d服用1年后，內(nèi)異癥患者成功妊娠的報(bào)道。但DNG對(duì)于孕婦的影響尚缺乏資料。現(xiàn)有的數(shù)據(jù)并未提示DNG對(duì)生育能力有毒性，或者對(duì)妊娠有特殊風(fēng)險(xiǎn)。但應(yīng)明確指出，DNG不應(yīng)用于孕婦，因?yàn)槿焉锲诘膬?nèi)異癥無須治療。
除了與雌二醇聯(lián)合用于避孕外，DNG還被應(yīng)用于其他很多方面。Fraser等采用隨機(jī)雙盲對(duì)照研究應(yīng)用雌二醇聯(lián)合DNG治療原發(fā)性月經(jīng)過多，表明DNG可有效減少月經(jīng)過多、改善貧血，且從第1個(gè)療程后月經(jīng)量即有明顯減少。
Ichigo等應(yīng)用DNG（2m/d口服）及GnRH-a(每月1.88 mg)治療子宮肌瘤，發(fā)現(xiàn)兩組均能有效縮小肌瘤體積50%以上，適用于不愿手術(shù)及圍絕經(jīng)期的子宮肌瘤患者。Tasaka等采用DNG治療1例由內(nèi)異癥惡變的腺肉瘤患者，該患者對(duì)于放化療均不敏感，且同時(shí)合并有深靜脈血栓，故選用DNG代替醋酸甲羥孕酮治療，治療期間，患者血CA125水平下降，腫瘤維持21個(gè)月無明顯進(jìn)展。該報(bào)道為將來可能將DNG應(yīng)用于雌激素依賴性腫瘤的治療提供了臨床例證。
綜上，DNG是新一代合成孕激素，與PR的親和力高，具有生物高效性，可直接抑制子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞增殖，減輕內(nèi)異癥疼痛，促使異位病灶萎縮；且無低雌激素效應(yīng)，無骨質(zhì)丟失的影響，副作用小，臨床和基礎(chǔ)研究均表明，DNG治療內(nèi)異癥安全、有效，可作為內(nèi)異癥長(zhǎng)期藥物治療的新選擇。