94158-44-8 / （2-甲氧基乙氧基)乙醛縮二甲醇的制備方式

背景及概述^[1][2]

屬于2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛縮二醇，是合成藥物地紅霉素的關(guān)鍵中間體。地紅霉素（Dirithromycin）是大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，為臨床上廣泛應(yīng)用于慢性支氣管炎急性發(fā)作、急性支氣管炎、社區(qū)獲得性肺炎、咽炎和扁桃體炎以及單純性皮膚和軟組織感染的治療，是紅霉素的一種良好的口服替代品。目前，已報(bào)道的2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛縮二醇的合成方法主要是以乙二醇單 甲醚為起始原料和溶劑，與適當(dāng)?shù)膹?qiáng)堿（金屬鈉或氫化鈉），通過(guò)williamsom醚合成法，制成 強(qiáng)堿性中間體2-甲氧基乙醇鈉，再與鹵代乙醛的縮二醇一鍋反應(yīng)制備得到2-（2-甲氧基乙 氧基）乙醛縮二醇。

制備^[1]

在反應(yīng)瓶中加入乙二醇單甲醚91.2 g，攪拌下加入氫氧化鈉40 g，得到混合物；混 合物加熱至100～130 ℃減壓蒸餾脫水反應(yīng)，真空度真空度-0.09 MPa，反應(yīng)至不再有水珠 蒸出，停止加熱，并降溫至60 ℃以下；加入2-氯乙醛縮二甲醇124.5 g，然后加熱至130℃回 流縮合反應(yīng)8小時(shí)，至溶液不再回流；反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，過(guò)濾，收集濾液，加入氯化鈉 18.7g，并加熱至50～60℃保溫?cái)嚢?小時(shí)，然后減壓蒸餾，真空度-0.09 MPa，收集110～116 ℃餾分，即得2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛縮二甲醇，152.3 g，純度98.5%，收率92.8%。

應(yīng)用^[2]

用于合成地紅霉素。

將（2-甲氧基乙氧基)乙醛縮二甲醇（3.0g，18.4mmol）置于配備有機(jī)械攪拌器的三頸燒瓶中，并用含有4％水的CH₃CN（15mL）稀釋。 加入對(duì)甲苯磺酸（50mg，0.27mmol），并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌至少8小時(shí)。 在15-20分鐘內(nèi)分批加入（9S）-紅霉素胺（5.0g，6.80mmol）。 30分鐘后，胺完全溶解。 在室溫?cái)嚢璞３?0小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并再攪拌2小時(shí)。 過(guò)濾固體，用冷的CH₃CN洗滌，干燥，得到地紅霉素。結(jié)晶白色固體，產(chǎn)率4.75g，84％。 熔點(diǎn)：186-189℃（分解）。

主要參考資料

[1][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201510380237.1 一種2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛縮二醇的制備方法【公開(kāi)】

[2]From Synthesis, (11), 1089-91; 1993