455-38-9 / 間氟苯甲酸的制備

背景及概述^[1][2]

氟代苯甲酸是重要的精細(xì)化工中間體，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料、液晶材料等合成方面有廣泛應(yīng)用。如在農(nóng)藥方面，可用于合成除草劑、殺蟲劑、殺菌劑等;在醫(yī)藥方面，可用于合成抗菌藥、心腦血管及神經(jīng)系統(tǒng)、解熱鎮(zhèn)痛、抗腫瘤藥物等，以其為母體合成的含氟農(nóng)藥、醫(yī)藥具有生理活性高、高效低毒(低副作用)的優(yōu)點(diǎn)。以其為原料合成的新型含氟聚合物，具有熱穩(wěn)定性高，機(jī)械性能良好的特點(diǎn)，可以制造高強(qiáng)度高韌性的纖維和膜材料。

目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)氟代苯甲酸產(chǎn)品需求量很大，但能大量生產(chǎn)該類產(chǎn)品的廠家卻較少，因此，尋找一種新的適合工業(yè)化生產(chǎn)的方法，便顯得尤為迫切。

理化性質(zhì)及結(jié)構(gòu)^[1]

含氟芳香族化合物是目前增長(zhǎng)較為迅速的精細(xì)化學(xué)品，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料等領(lǐng)域，具有廣闊的，發(fā)展前景。與不含氟芳香族化合物相比，含氟芳香族化，合物不但具有更強(qiáng)的穩(wěn)定性和生物活性，還具有較高的，脂溶性和疏水性，其在藥物應(yīng)用領(lǐng)域具有毒性低、用量，少、藥效高、代謝能力強(qiáng)等特點(diǎn)。因此，含氟芳香族化，合物合成技術(shù)的開發(fā)和應(yīng)用越來(lái)越受到國(guó)內(nèi)外化學(xué)界的廣泛關(guān)注。

間氟苯甲酸呈葉狀結(jié)晶或白色粉末。熔點(diǎn)(℃)：122～124。間氟苯甲酸是一種合成農(nóng)藥、醫(yī)藥、染料以及其他，精細(xì)化學(xué)品的重要中間體，尤其用于合成氯雷他定、諾，那他定和安非他酮等藥品，也可用于二苯醚類除草劑的，合成。

間氟苯甲酸

制備^[2]

間氟苯甲酸制備方法主要有芳氨重氮化(經(jīng)典Balz-Schiemann反應(yīng))熱分解法、鹵素交換法和直接氟化法。工業(yè)上較早應(yīng)用的重氮化法是以3-氨基苯甲酸為原料，經(jīng)亞硝酸重氮化，再與氟硼酸反應(yīng)生成不溶性的氟硼酸重氮鹽，然后將該鹽過(guò)濾、洗滌、干燥后加熱分解得到相應(yīng)含氟化合物。這種方法原料成本較高，步驟繁瑣，且重氮鹽加熱分解時(shí)會(huì)產(chǎn)生有毒氣體三氟化硼污染環(huán)境。

同時(shí)反應(yīng)本身存在許多局限性。比如苯環(huán)上具有供電子基的芳胺(苯胺、對(duì)甲氧基苯胺、對(duì)甲苯胺)具有較高的收率，但當(dāng)苯環(huán)上取代基為羧基、羥基、磺酸基時(shí)，會(huì)增加該氟硼酸重氮鹽的水溶性，大大降低收率。

1.改進(jìn)Balz-Schiemann法

對(duì)Balz-Schiemann法進(jìn)行改進(jìn)，利用無(wú)水氟化氫代替氟硼酸，與亞硝酸鈉發(fā)生重氮化反應(yīng)。但由于氟化氫具有沸點(diǎn)較低、易揮發(fā)(19.54℃)以及毒性大、腐蝕性強(qiáng)、難于控制等缺點(diǎn)，一種以氟化氫為基質(zhì)的絡(luò)合液作為氟化氫的替代品不斷發(fā)展起來(lái)。

實(shí)踐證明，氟化氫吡啶絡(luò)合液是一種優(yōu)良的氟化劑，特點(diǎn)是該絡(luò)合的氟化氫難揮發(fā)，且其重氮鹽不需要分離可直接氟化，減少操作步驟?，F(xiàn)在普遍將質(zhì)量占30%的吡啶和70%的無(wú)水氟化氫組成的絡(luò)合液稱為Olah試劑(PPHF)。該絡(luò)合液加熱到50℃不會(huì)有任何損失，反應(yīng)條件溫和、后處理方便、成本低廉，且可以回收套用。

以間氨基苯甲酸為原料，氟化氫吡啶試劑作為反應(yīng)溶劑和氟化試劑，經(jīng)重氮化反應(yīng)一鍋法制備得到重要的精細(xì)化學(xué)品中間體間氟苯甲酸。

2.電化學(xué)法一步合成間氟苯甲酸

以氟代氯苯為原料,用電化學(xué)法分別合成了鄰(間、對(duì))氟苯甲酸,考察了電極材料、反應(yīng)溫度、電流及反應(yīng)物濃度對(duì)反應(yīng)的影響。在此反應(yīng)中,金屬鎂起金屬離子供應(yīng)源的作用,生成羧酸的鎂鹽,經(jīng)酸化得相應(yīng)的羧酸。反應(yīng)產(chǎn)率與電極材料有關(guān),本文用金屬鎂作陽(yáng)極,陰極采用鍍鋅不銹鋼。溶劑采用非質(zhì)子性溶劑,需添加少量支持電解質(zhì)。

反應(yīng)溫度需10℃以下,恒電流電解,通電量為2.2F/mol。以鍍鋅不銹鋼為陰極,鎂為陽(yáng)極,控制反應(yīng)溫度5℃左右,氟代氯苯初始濃度為0.50～0.70mol/L,鄰、間、對(duì)氟苯甲酸產(chǎn)率分別為80%、75%、82%?，F(xiàn)已完成電解槽容積為50mL的小試及15L的擴(kuò)試,目前100L的中試正在進(jìn)行中。采用消耗鎂陽(yáng)極法,電羧化合成了氟代苯甲酸,反應(yīng)選擇性好、產(chǎn)率高,反應(yīng)條件溫和易于控制,設(shè)備簡(jiǎn)單、操作簡(jiǎn)便,生產(chǎn)成本低,一套設(shè)備可根據(jù)不同需要生產(chǎn)不同產(chǎn)品,工業(yè)化生產(chǎn)易實(shí)施。

主要參考資料

[1]章凱麗, 杜曉華. 3-氟苯甲酸的合成工藝[J]. 農(nóng)藥, 2018(2):90-92.

[2]毛震, 于成廣, 張金軍,等. 電化學(xué)法一步合成鄰、間、對(duì)氟苯甲酸[J]. 精細(xì)化工, 2007, 24(6):584-586.