88637-37-0 / 苯海拉明檸檬酸鹽的制備方法

背景及概述^[1][2]

苯海拉明檸檬酸鹽，一般用枸櫞酸苯海拉明，具有抗組胺、鎮(zhèn)靜、局麻、鎮(zhèn)吐和抗M?膽堿樣作用，臨床上常用于皮膚黏膜過敏、急性過敏反應(yīng)、暈車暈船的防治、催眠和術(shù)前給藥、牙科局麻、鎮(zhèn)咳等，還可以用于抗震顫麻痹，也可結(jié)合其他藥物治療帕金森病和錐體外系癥狀。與鹽酸苯海拉明相比，枸櫞酸苯海拉明穩(wěn)定性增強(qiáng)，苦味減輕，刺激性減小，脂溶性增加，易吸收。

制備方法^[1]

美國專利US4401665和US4505862公開了一種合成枸櫞酸苯海拉明的方法，是將鹽酸苯海拉明與氫氧化鈉反應(yīng)制得苯海拉明，再與枸櫞酸反應(yīng)制得枸櫞酸苯海拉明。但該法以鹽酸苯海拉明為起始原料，成本高。

美國專利US2421714公開了二種合成苯海拉明的方法：一是將二苯甲烷與溴化氫反應(yīng)制得二苯基溴甲烷，再將苯?二苯基溴甲烷混合物在無水碳酸鈉存在下與二甲氨基乙醇反應(yīng)，反應(yīng)物加水使鹽溶解后用乙醚萃取，乙醚萃取液再用鹽酸溶液萃取，鹽酸萃取液用氫氧化鈉處理使苯海拉明游離出來，用乙醚提取后揮干溶劑，再加苯溶解，揮干溶劑，殘渣減壓蒸餾，收取150~165℃/2mm餾分，即得苯海拉明；二是將二甲氨基乙醇與鈉在二甲苯中反應(yīng)生成二甲氨基乙醇鈉，除去過量的鈉后再與二苯基溴甲烷反應(yīng)，反應(yīng)液用水洗滌除去鹽和過量的二甲氨基乙醇鈉后，減壓蒸餾，收取199~202℃/11mm餾分，即得苯海拉明。但上述兩種方法均操作繁瑣復(fù)雜，產(chǎn)物收率較低。

CN201110116781.7提供一種枸櫞酸苯海拉明的合成方法，操作簡單，產(chǎn)物收率高，生產(chǎn)周期短、成本低，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

將雙苯甲醇?β?氯乙基醚與過量二甲胺的水溶液在溫度110~150℃、壓力0.5~2.5MPa條件下攪拌反應(yīng)（該反應(yīng)生成鹽酸苯海拉明，化學(xué)反應(yīng)式如式I所示），反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液降溫至60~100℃，在降溫過程中逐步撤壓，回收部分未反應(yīng)完的二甲胺氣體，然后在常壓條件下加入適量NaOH水溶液，攪拌反應(yīng)（該反應(yīng)生成苯海拉明，化學(xué)反應(yīng)式如式II所示；除了作為反應(yīng)底物外，NaOH還有減小二甲胺在水中的溶解度的作用），升溫至100~150℃（因加入NaOH后反應(yīng)生成苯海拉明的速度非?？欤虼?，攪拌反應(yīng)和升溫可以同時進(jìn)行，即加入NaOH后直接攪拌升溫），回收剩余的未反應(yīng)完的二甲胺氣體，最后將反應(yīng)液冷卻至室溫（本發(fā)明中的室溫系指10~30℃），加入枸櫞酸溶液，攪拌反應(yīng)（該反應(yīng)生成枸櫞酸苯海拉明，化學(xué)反應(yīng)式如式III所示），過濾，濾餅洗滌、干燥，即制得枸櫞酸苯海拉明。

本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明提供了一種“一鍋法”合成枸櫞酸苯海拉明的方法，將雙苯甲醇?β?氯乙基醚與二甲胺反應(yīng)生成鹽酸苯海拉明，加NaOH處理使苯海拉明游離出來，再在同一反應(yīng)器中直接加入枸櫞酸進(jìn)行酸堿反應(yīng)制得枸櫞酸苯海拉明，該方法不需對中間體鹽酸苯海拉明和苯海拉明進(jìn)行分離純化，可以大大簡化操作步驟，減少中間體損失，提高產(chǎn)物收率，縮短生產(chǎn)周期，降低生產(chǎn)成本，適用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。起始原料雙苯甲醇?β?氯乙基醚可以通過商業(yè)渠道獲得或自行制備，本發(fā)明將二苯甲醇和2?氯乙醇在濃硫酸存在下反應(yīng)制得雙苯甲醇?β?氯乙基醚，不使用毒性有機(jī)溶劑，不僅簡化了后續(xù)的提純步驟，而且提高了人員操作和產(chǎn)品的安全性。將上述雙苯甲醇?β?氯乙基醚的合成方法和枸櫞酸苯海拉明的合成方法聯(lián)用，在簡化操作步驟、提高產(chǎn)物收率、降低生產(chǎn)成本方面更是具有顯著效果。

制劑^[2]

CN201110432644.4公開了一種枸櫞酸苯海拉明口腔崩解片，處方按質(zhì)量百分比計由以下組分組成：枸櫞酸苯海拉明19%、填充劑45~58%、崩解劑15~25%、泡騰崩解劑4~8%、潤滑劑0.5~1%、助流劑1~3%、甜味劑1~2%、芳香劑0.2~0.6%和表面活性劑0~0.5%；填充劑為甘露醇或甘露醇與乳糖或赤蘚糖醇合用，崩解劑為交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素中的任一種與微晶纖維素合用，泡騰崩解劑為質(zhì)量比為1~2:1的枸櫞酸與碳酸氫鈉，潤滑劑為硬脂酸鎂，助流劑為微粉硅膠或滑石粉，甜味劑為阿司帕坦或甜菊素，芳香劑為藥學(xué)上可接受的香精，表面活性劑為十二烷基硫酸鈉；還公開了該口腔崩解片的制備方法，操作簡便，成本低廉，所得產(chǎn)品符合口腔崩解片的質(zhì)量要求，外觀美觀，口感好，質(zhì)量穩(wěn)定。

主要參考資料

[1] CN201110116781.7 枸櫞酸苯海拉明的合成方法

[2] CN201110432644.4枸櫞酸苯海拉明口腔崩解片及其制備方法