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有機(jī)硫化合物是一類非常重要的有機(jī)合成中間體，廣泛應(yīng)用于臨床藥物中，可用于癌癥化療或者作為無(wú)毒口服的降膽固醇藥物。因此，通過(guò)簡(jiǎn)單有效的方法合成有機(jī)硫化合物以及合成具有特殊結(jié)構(gòu)的有機(jī)硫化合物具有非常重要的意義。盡管人們?cè)贑-S鍵的構(gòu)建方面取得了非常大的進(jìn)展，但是依舊存在許多問題：底物的適用范圍太過(guò)局限；含硫親電試劑的制備非常困難；C-S鍵偶聯(lián)時(shí)催化劑的用量非常大且反應(yīng)大多需要高溫條件。傳統(tǒng)的合成方法表明，要同時(shí)構(gòu)建兩個(gè)不同的C-S鍵非常棘手，需要經(jīng)過(guò)數(shù)步的轉(zhuǎn)化。
最近，華僑大學(xué)化工學(xué)院新一代物質(zhì)轉(zhuǎn)化研究所的宋秋玲教授報(bào)道了在Rh2(OAc)4/dppp的催化體系下，成功利用重氮化合物的葉立德中間體同時(shí)構(gòu)建了兩個(gè)C-S鍵。值得注意的是，該反應(yīng)的副產(chǎn)物只有氮?dú)?，反?yīng)條件溫和，底物適用范圍廣泛，并且可進(jìn)行大規(guī)模的合成，具有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。
圖1. 重氮化合物的偕二硫化反應(yīng)
在獲得最佳的反應(yīng)條件之后，作者考察了一系列重氮化合物。值得注意的是，底物中芳香環(huán)上修飾的基團(tuán)不管是給電子還是吸電子基團(tuán)（Cl, Br, NO2, tBu, OMe），反應(yīng)都能很好地進(jìn)行，并且取代基在芳香環(huán)上的位置對(duì)反應(yīng)的影響不是很大。當(dāng)苯環(huán)換成其他的芳香雜環(huán)（苯并噻吩）時(shí)，反應(yīng)也具有64%的收率。
圖2. 重氮化合物的底物拓展
為了進(jìn)一步擴(kuò)大底物的適用范圍，作者以重氮苯乙酸酯作為模板底物，接著研究不同硫代芳基磺酸酯化合物對(duì)反應(yīng)的影響。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，反應(yīng)都能以中等以上的收率得到所需的產(chǎn)物。值得注意的是，當(dāng)硫原子上的取代基為芳香環(huán)時(shí)，反應(yīng)也具有62%的產(chǎn)率（3o）。為了證明該反應(yīng)具有大規(guī)模合成的潛力，作者將反應(yīng)的規(guī)模進(jìn)行十倍擴(kuò)大，反應(yīng)時(shí)間并沒有加長(zhǎng)，且反應(yīng)的收率也沒有太大的降低。
圖3. 硫代酯化合物的底物拓展
圖4. 機(jī)理探索實(shí)驗(yàn)
為了弄清反應(yīng)的機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列的機(jī)理探究實(shí)驗(yàn)。首先，在標(biāo)準(zhǔn)條件下不加入銠鹽，反應(yīng)得不到相應(yīng)的產(chǎn)物。這個(gè)實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，銠鹽是該反應(yīng)不可缺少的因素（圖4a）。在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)不添加dppp，原料幾乎未發(fā)生反應(yīng)（圖4b）。結(jié)合a、b兩組實(shí)驗(yàn)，作者認(rèn)為銠鹽和添加劑dppp都是必不可少的，它們起到共同催化的作用。為了進(jìn)一步證實(shí)重氮化物與硫代磺酸酯發(fā)生是分子內(nèi)反應(yīng)，作者先固定一種重氮化合物，在標(biāo)準(zhǔn)條件下加入兩種不同的二硫化物，觀察反應(yīng)是單一的兩種產(chǎn)物還是分子間交叉的四種產(chǎn)物。反應(yīng)最終得到兩種產(chǎn)物，說(shuō)明重排步驟在分子內(nèi)進(jìn)行，而不是分子間的親核取代反應(yīng)（圖4c）。為了進(jìn)一步證明銠鹽與dppp是否一直對(duì)反應(yīng)起作用，作者使用苯乙酸酯的鏻鹽在叔丁醇鉀作為堿的條件下生成鏻葉立德，再在反應(yīng)體系中緩慢加入苯磺酸甲硫酯，反應(yīng)無(wú)法進(jìn)行，因此說(shuō)明銠鹽與dppp不是以接力的方式催化反應(yīng)（圖4d）。
圖5. 反應(yīng)可能的機(jī)理
基于以上實(shí)驗(yàn)以及查閱相關(guān)的文獻(xiàn)，作者提出可能的反應(yīng)機(jī)理。反應(yīng)的第一步是在銠鹽的催化下，重氮化物裂解，形成一分子氮?dú)夂投r(jià)銠卡賓中間體A，dppp作為富電子試劑對(duì)卡賓碳原子進(jìn)行親核進(jìn)攻形成膦-銠中間體B。反應(yīng)可能存在多種反應(yīng)途徑：途徑I，中間體B上的銠消除，形成中間體鏻葉立德C，再與TsSMe反應(yīng)，作者在控制實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)排除了這種可能。途徑II，中間體B與2作用，主要存在a、b兩種進(jìn)攻模式：（a）硫甲基進(jìn)攻卡賓碳，得到中間體E，同時(shí)膦以dppp的形式消除。中間體E再經(jīng)過(guò)砜的1,2-遷移得到產(chǎn)物3a；（b）卡賓碳原子對(duì)2的砜部分進(jìn)攻得到消除銠鹽的中間體F，再經(jīng)過(guò)分子內(nèi)的硫甲基1,2-遷移得到產(chǎn)物3a。
這一成果近期發(fā)表在Chemical Communications上，并被選為封底，第一作者是2015級(jí)的碩士生饒長(zhǎng)青。上述研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、中組部青年千人計(jì)劃、福建省自然科學(xué)基金等的大力支持。
該論文作者為：Changqing Rao, Shaoyu Mai and Qiuling Song