175481-36-4 / 拉科酰胺單藥和卡馬西平控釋制劑藥效的對(duì)比研究

拉科酰胺是第三代抗癲癇藥物，于2008年首次被引進(jìn)臨床實(shí)踐中。拉科酰胺通過(guò)選擇性的增強(qiáng)慢失活電壓門控鈉離子通道表現(xiàn)出抗驚厥作用。與阻斷鈉通道的傳統(tǒng)抗癲癇藥物如卡馬西平相比，拉科酰胺對(duì)快失活沒(méi)有影響。拉科酰胺被批準(zhǔn)用于局灶性癲癇發(fā)作的輔助治療?？R西平控釋制劑由于其作為單藥治療局灶性癲癇的療效獲得認(rèn)可，因此常被作為一種參考治療。

本研究基于EMA和國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）指南，旨在觀察拉科酰胺單藥治療新近診斷癲癇患者的有效性、安全性和耐受性。

研究概述

這項(xiàng)3期、隨機(jī)、雙盲、非劣效性試驗(yàn)納入來(lái)自歐洲、北美和亞太地區(qū)癲癇或普通神經(jīng)病學(xué)中心的185例患者。年齡≥16歲，新近診斷為癲癇，以1:1的比例被隨機(jī)分配接受拉科酰胺單藥或卡馬西平控釋制劑（卡馬西平-CR）治療，每日治療兩次。患者、研究者和試驗(yàn)參與人員均不了解治療分配情況。

起始治療劑量為拉科酰胺100 mg/day或卡馬西平200 mg/day，之后藥量分別增加至第一個(gè)目標(biāo)水平200 mg/day和400 mg/day，這一過(guò)程進(jìn)行2周。在1周的穩(wěn)定期后，患者進(jìn)入6個(gè)月的評(píng)估期。如果發(fā)生癲癇，藥量繼續(xù)增加至下一個(gè)目標(biāo)水平（拉科酰胺400 or 600 mg/day，卡馬西平800 or 1200 mg/day），該過(guò)程也持續(xù)2周，之后為1周的穩(wěn)定期和6個(gè)月的評(píng)估期。完成6個(gè)月治療且無(wú)癲癇發(fā)作的患者進(jìn)入6個(gè)月的維持期（以相同劑量治療）。（見(jiàn)圖1）主要療效結(jié)局為穩(wěn)定期后連續(xù)6個(gè)月中最后一次評(píng)估無(wú)癲癇發(fā)作患者的比例。預(yù)先設(shè)定的非劣效性標(biāo)準(zhǔn)為兩組絕對(duì)差-12%和相對(duì)差-20%。

主要研究結(jié)果

這項(xiàng)試驗(yàn)于2011年4月27日至2015年8月7日進(jìn)行，888例患者被隨機(jī)分配接受治療，其中444例服用拉科酰胺和442例服用卡馬西平的患者被納入到全分析集中，408例和397患者被納入到符合方案集中。

在全分析集中，327例（74%）服用拉科酰胺和308例（70%）服用卡馬西平的患者完成了6個(gè)月的治療且無(wú)癲癇發(fā)作。（見(jiàn)圖3）利用Kaplan-Meier方法估計(jì)，全分析集中6個(gè)月時(shí)無(wú)癲癇發(fā)作的患者比例分別為：拉科酰胺組 90%，卡馬西平組 91%（絕對(duì)治療差：-1.3%, 95% CI -5.5 ～ 2.8; 相對(duì)治療差：-6.0%）。在符合方案集中，Kaplan-Meier估計(jì)結(jié)果與全分析集相似（92%和93%; -1.3%, -5.3～ 2.7; -5.7%）。

兩組中報(bào)告出現(xiàn)治療誘發(fā)不良事件的數(shù)量分別為：拉科酰胺組 328例（74%），卡馬西平組332例（75%）。發(fā)生嚴(yán)重治療誘發(fā)不良事件的患者分別為32例（7%）和43例（10%）。而且兩組中分別有47例（11%）和69例（16%）患者因治療誘發(fā)不良事件而退出研究。

討論

這是基于EMA和ILAE指南的新一代頭對(duì)頭單藥試驗(yàn)的第四項(xiàng)研究。結(jié)果顯示，拉科酰胺在6個(gè)月治療后的無(wú)癲癇患者比例方面并不劣于卡馬西平，提供了1級(jí)證據(jù)支持拉科酰胺作為新近診斷癲癇患者一線單藥治療的有效性。

單藥治療是老年癲癇患者的首選治療方案，因?yàn)樗麄儗?duì)抗癲癇藥物的毒性作用和藥物相互作用更敏感。在年齡≥65歲的老年患者中，Kaplan-Meier評(píng)估顯示，拉科酰胺組和卡馬西平組6個(gè)月時(shí)無(wú)癲癇發(fā)作的患者比例相似。不過(guò)，完成6個(gè)月治療后接受拉科酰胺治療的患者比例高于卡馬西平組。而且拉科酰胺組報(bào)告藥物相關(guān)和嚴(yán)重藥物誘發(fā)不良事件的發(fā)生率更低，表明在老年患者中拉科酰胺的耐受性范圍比卡馬西平更好。

考慮到超50%新近確診的患者在首次或第二次抗癲癇藥物治療后無(wú)癲癇發(fā)作，且可能會(huì)終身維持首次抗癲癇藥物治療，因此初始單藥治療的長(zhǎng)期安全性和耐受性可能比只關(guān)心療效更為重要。在這項(xiàng)研究中，拉科酰胺的總體耐受性良好，不良事件情況與既往報(bào)告的也相似。拉科酰胺組最常報(bào)告的治療相關(guān)不良事件為頭痛和頭暈，與既往研究結(jié)果一致。

雖然這項(xiàng)研究也存在一些局限性，包括沒(méi)有與安慰劑對(duì)照組進(jìn)行非劣效性評(píng)估，但是這項(xiàng)大規(guī)模、雙盲試驗(yàn)整體表明，拉科酰胺作為年齡≥16歲新近診斷癲癇患者的一線單藥治療的療效并不劣于卡馬西平，且耐受性良好。拉科酰胺是一種非肝酶誘導(dǎo)類抗癲癇藥物，與其他藥物產(chǎn)生相互作用的可能較低，包括避孕藥?？傮w而言，拉科酰胺是新近診斷癲癇患者的一個(gè)合適的治療選擇。

文獻(xiàn)索引：Michel Baulac,et al.Efficacy, safety, and tolerability of lacosamide monotherapy versus controlled-release carbamazepine in patients with newly diagnosed epilepsy: a phase 3, randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet Neurol 2017; 16: 43–54