1824-81-3 / 2-氨基6-甲基吡啶的制備

背景及概述

2-氨基-6-甲基吡啶是一種重要的有機(jī)中間體。是合成神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體TrkA抑制劑2-氨基-5-(硫代芳基)噻唑的重要原料，對(duì)腫瘤表現(xiàn)抗增生作用，是合成紅霉素衍生物的前體，對(duì)金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和化膿性鏈球菌等有良好的療效；是合成11-β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑及相關(guān)化合物的重要原料，用于治療糖尿病和肥胖病；是合成趨化因子受體的重要前體，用于治療艾滋病和其他疾病。2-氨基-6-甲基吡啶英文名稱：6-methylpyridin-2-amine中文別名：2-氨基-6-皮考林，CAS號(hào)：1824-81-3，分子式：C6H8N2，分子量：108.141，外觀與性狀：白色至淡黃色固體，密度：1.068 g/cm3，沸點(diǎn)：208-209 °C(lit.)，熔點(diǎn)：40-44 °C(lit.)。

制備

可由2-硝基-6-甲基吡啶還原制備目標(biāo)化合物2-氨基-6-甲基吡啶。或由2-甲基吡啶胺化而得[1]。以 2-氰基-6-甲基吡啶為原料，在堿性條件下加入過(guò)氧化氫催化氰基不完全水解成酰胺，得到中間體新化合物6-甲基-2-吡啶甲酰胺，再經(jīng)過(guò)霍夫曼降解得到2-氨基-3-甲基吡啶，此合成路線操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)條件溫和，收率高。2-氨基6-甲基吡啶的合成反應(yīng)式如下圖：

圖1 2-氨基6-甲基吡啶的合成反應(yīng)式

實(shí)驗(yàn)操作：

方法一、

將液氨通入反應(yīng)罐內(nèi)，加入硝酸高鐵，攪拌下分次緩緩加入小塊金屬鈉，加畢繼續(xù)攪拌3h。自然排氨，至反應(yīng)液呈稀漿狀，得氨鈉液。將無(wú)水二甲苯加入氨鈉中，攪拌升溫，蒸除殘留氨氣。溫度升至120℃滴加2-甲基吡啶，加畢，保持124-129℃反應(yīng)10h。在90-100℃緩緩加入適量水水解，水解完攪拌半小時(shí)，靜置分取二甲苯層，蒸餾回收二甲苯，然后減壓蒸餾收集90-120℃（1.33-2.67kPa）餾分，即2-氨基-6-甲基吡啶。收率72%。

方法二、

6-甲基-2-吡啶甲酰胺(2)的合成

將2-氰基-6-甲基吡啶(47.2g，0.4 mol)加到 5%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))氫氧化鈉水溶液(320 mL)和丙酮(320mL)的混合溶劑中，攪拌下在 15 min內(nèi)滴加 10%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的 H 2 O 2 (123.5 mL)，升溫至50°C，繼續(xù)攪拌反應(yīng)3 .5 h，停止反應(yīng)，于50°C以下蒸除丙酮，冷凍，抽濾，烘干，得白色固體 6-甲基-2-吡啶甲酰胺 46.2g，摩爾收率 84.9%，mp:140～ 140°C 。

2-氨基-6-甲基吡啶(1)的合成

將12%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的 NaOH 水溶液(320 mL)用冰鹽水降溫至 0～ 5°C，緩慢滴加液溴(21 mL)，滴畢保溫 0.5 h，制得次溴酸鈉溶液 。將上步制得的白色固體 2 投入到 12%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的 NaOH 水溶液(250 mL)，0°C時(shí)滴加新制得的次溴酸鈉溶液，滴加完畢，白色固體逐漸溶解，升溫至60°C反應(yīng) 0.5 h，停止反應(yīng) 。反應(yīng)液冷卻，用乙酸乙酯(270 mL ×3)萃取，有機(jī)相用水(50 mL ×2)洗滌，干燥，濃縮得紅色液體，粗品減壓蒸餾，收集 107～ 108 .5°C 2.67 kPa 餾分，降至室溫，得到白色固體2-氨基6-甲基吡啶。

結(jié)果與討論

實(shí)驗(yàn)中主要對(duì)水解反應(yīng)所用的 H 2 O 2 水溶液濃度和氫氧化鈉水溶液濃度，以及霍夫曼降解中反應(yīng)溫度和氫氧化鈉水溶液濃度進(jìn)行了考察，得出反應(yīng)的最佳工藝條件 。

氰基水解反應(yīng)中氫氧化鈉溶液濃度、H 2 O 2 溶液濃度和反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響

在氫氧化鈉用量相同的情況下，改變氫氧化鈉溶液濃度，2-氰基-3-甲基吡啶水解在堿溶液濃度為 5%時(shí)，產(chǎn)物收率較高。堿液濃度太低，反應(yīng)進(jìn)行不完全；濃度過(guò)高，易導(dǎo)致酰胺產(chǎn)物繼續(xù)水解成酸，使收率下降。在過(guò)氧化氫用量相同的情況下，改變過(guò)氧化氫溶液濃度，2-氰基-3-甲基吡啶水解反應(yīng)中雙氧水溶液最佳濃度為 10%。水解反應(yīng)中，反應(yīng)溫度過(guò)低，反應(yīng)速度較慢，反應(yīng)不完全，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，原料減少但副產(chǎn)物相應(yīng)增加，致使收率下降；反應(yīng)溫度太高，TLC 跟蹤顯示有明顯副產(chǎn)物生成，使酰胺產(chǎn)物繼續(xù)水解至酸 。2-氰基-3-甲基吡啶水解成酰胺的適宜溫度為50°C。

霍夫曼降解反應(yīng)中反應(yīng)溫度 、氫氧化鈉溶液濃度對(duì)收率的影響

霍夫曼降解反應(yīng)在60°C時(shí)反應(yīng)收率最佳。溫度過(guò)低降低反應(yīng)速度，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，而且反應(yīng)不完全；溫度過(guò)高雖然反應(yīng)速度加快，反應(yīng)時(shí)間縮短，但有雜質(zhì)隨之生成，降低了收率 。本實(shí)驗(yàn)采用先以 12%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的氫氧化鈉溶液自制次溴酸鈉溶液，再將新制次溴酸鈉溶液滴加到堿液(NaOH)中進(jìn)行霍夫曼降解反應(yīng)，對(duì)此堿液的適宜濃度考察結(jié)果可見(jiàn)氫氧化鈉溶液濃度對(duì)霍夫曼降解反應(yīng)的收率影響很大。最適宜的濃度是 12%。

結(jié)論

(1)本文以 2-氰基-3-甲基吡啶為原料，經(jīng)過(guò)氰基水解和霍夫曼降解反應(yīng)制得 2-氨基-3-甲基吡啶，兩步摩爾收率分別在 84%和 87%以上。該路線原料廉價(jià)易得，操作工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，收率較高，適于工業(yè)化生產(chǎn)；

(2)氰基水解反應(yīng)中，以水和與水互溶的有機(jī)介質(zhì)丙酮為混合溶劑，在稀堿(NaOH)溶液中，以過(guò)氧化氫為催化劑，既有效地避免了氰基完全水解成酸的副反應(yīng)，又省去了文獻(xiàn)中復(fù)雜的催化劑制備過(guò)程；

(3)考察了反應(yīng)中的一些工藝條件，得出水解反應(yīng)中氫氧化鈉溶液和過(guò)氧化氫水溶液最佳濃度分別為 5%和 10%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))；而霍夫曼降解反應(yīng)中適宜的反應(yīng)溫度為60°C，氫氧化鈉溶液適宜濃度為12%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))。

參考文獻(xiàn)

[1] Wang, Deping; Cai, Qian; Ding, Ke Advanced Synthesis and Catalysis, 2009 , vol. 351, # 11-12 p. 1722 - 1726