573-54-6 / 2-溴-3-硝基苯甲酸的制備

背景及概述^[1][2]

吩嗪-1-羧酸是交通大學(xué)通過生物發(fā)酵法制得的廣譜農(nóng)作物病原真菌抑制劑，是抗瓜果蔬菜和農(nóng)作物病蟲害農(nóng)藥制劑的活性成分，水稻紋枯病的農(nóng)藥制劑的活性成分。此類物質(zhì)能廣譜抑制各種農(nóng)作物病原真菌，比如對(duì)黃瓜和西瓜的枯萎病、甜瓜的蔓枯病、水稻紋枯病、辣椒的根腐病等病害有非常好的防治作用。

有報(bào)道由3-硝基苯胺經(jīng)乙?；Ｗo(hù)、硝化、去保護(hù)、重氮化、氰化、與苯胺偶聯(lián)，關(guān)環(huán)、氰基水解制得吩嗪-1-羧酸。此法反應(yīng)步驟長，硝化選擇性不高，且需用劇毒品氰化鈉。還有報(bào)道由生物發(fā)酵法開發(fā)的生物農(nóng)藥“申嗪霉素”，其主要成分為吩嗪-1- 羧酸。

一方面生物發(fā)酵法制備吩嗪-1-羧酸面臨設(shè)備投資大，生產(chǎn)效率低，成本高等問題，此外現(xiàn)有的合成方法存在原料不易得、反應(yīng)步驟過長、選擇性和收率低等問題；因此尋求一條高效的合成路線就成為本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題。

2-溴-3-硝基苯甲酸，白色至黃色粉末或晶體，可作為合成吩嗪-1-羧酸的中間體，有報(bào)道由苯胺和2-溴-3-硝基苯甲酸經(jīng)Jourdan-Ullmann反應(yīng)得到取代二苯胺，再關(guān)環(huán)得到吩嗪-1-羧酸。此法所用原料2-溴-3硝基苯甲酸價(jià)格昂貴不易得。

應(yīng)用^[1]

2-溴-3-硝基苯甲酸可作為醫(yī)藥中間體使用，如制備吩嗪-1-羧酸，天然產(chǎn)物吩嗪-1-羧酸（PCA）作為重要的微生物代謝產(chǎn)物，在假單胞菌屬（Pseudomonads）和鏈霉菌屬（Streptomycetes）等微生物分泌物中廣泛存在，具有醫(yī)用抗肺癌活性及抗水稻紋枯病、西瓜枯萎病、辣椒疫病、小麥全蝕病、西瓜炭疽病和油菜菌核病等病原菌的廣譜性農(nóng)用抗菌活性，對(duì)人畜和環(huán)境無害，并具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，是研發(fā)綠色農(nóng)藥的理想化合物。

有研究開發(fā)了一種制備吩嗪-1-羧酸的方法，采用以下步驟：苯胺與水合氯醛和羥胺反應(yīng)產(chǎn)生α-肟基乙酰苯胺，然后用濃硫酸處理得到靛紅，靛紅與雙氧水反應(yīng)得到2-氨基-3硝基苯甲酸，然后經(jīng)Sandmeyer反應(yīng)制得2-溴-3硝基苯甲酸；制備得到的2-溴-3硝基苯甲酸與苯胺經(jīng)Jourdan-Ullmann反應(yīng)得到取代二苯胺，再關(guān)環(huán)即制備得到吩嗪-1-羧酸。

所述的α-肟基乙酰苯胺采用以下步驟制備得到：將水合氯醛、鹽酸羥胺、無水硫酸鈉按重量比為20-30∶60-80∶20-30混合并溶于水中，加熱到65℃，向其中加入2-硝基苯胺的懸濁液，2-硝基苯胺與水合氯醛的重量比為20- 30∶20-30，保溫反應(yīng)20h后降溫至5-8℃，保溫2h，過濾得到黃色固體即為α-肟基乙酰苯胺。制備得到的α-肟基乙酰苯胺與濃硫酸按質(zhì)量比為20-30∶120-140混合，加熱至90 ℃反應(yīng)2h，得到的反應(yīng)液置于冰水中，控制溫度為5℃淬滅反應(yīng)2h，制備得到靛紅。

向制備得到的靛紅中滴加氫氧化鈉溶液并攪拌，于冰水浴冷卻至2℃，滴加30wt％雙氧水，靛紅與雙氧水的質(zhì)量比為20-30∶7-10，控制溫度不超過8℃，滴加結(jié)束后，自然升溫至20℃，攪拌15h，過濾后將調(diào)節(jié)濾液的pH至2，再利用乙酸乙酯萃取，得到2-氨基-3硝基苯甲酸。

所述的吩嗪-1-羧酸采用以下步驟制備得到：a、將2-溴-3-硝基苯甲酸在DMF中攪拌溶解，然后加入碳酸鉀及苯胺，2-溴-3-硝基苯甲酸、碳酸鉀及苯胺的質(zhì)量比為80-100∶250-260∶80-100，加熱到90℃，保溫反應(yīng)6-18h，減壓蒸除DMF，加入水后用氯仿萃取一次。水相調(diào)節(jié)pH值為3，析出的產(chǎn)品于5℃保溫2h，過濾干燥，得到2-苯胺基3-硝基苯甲酸；b、向2-苯胺基3-硝基苯甲酸的乙醇(200g)溶液中加入硼氫化鈉加熱回流，回流2h 后補(bǔ)加硼氫化鈉，重復(fù)反應(yīng)至回流20h，回收乙醇。

加入水及活性炭回流脫色。過濾后濾液調(diào)節(jié)pH值為2，析出的固體于5℃保溫2h，過濾干燥后進(jìn)行重結(jié)晶，制備得到吩嗪-1-羧酸。作為優(yōu)選的實(shí)施方式，步驟a在保溫反應(yīng)過程中還可以補(bǔ)加入苯胺。制備得到的吩嗪-1-羧酸還可以經(jīng)衍生化得到吩嗪-1-羧酸衍生物。

制備^[1]

2-溴-3硝基苯甲酸采用以下方法制備得到：

a、將濃硫酸在冰水浴冷卻至15℃，分多次加入亞硝酸，濃硫酸與亞硝酸的質(zhì)量比為700-750∶50-60，加入亞硝酸時(shí)控制溫度不超過35℃，然后加熱到70℃，使固體全部溶解，再降溫至8℃，加入2-氨基-3-硝基苯甲酸的冰醋酸溶液，濃硫酸與2-氨基-3-硝基苯甲酸的質(zhì)量比為700-750∶100，控制溫度不超過18℃，加入完畢后，升溫至40℃保溫2h，形成重氮鹽；

b、將溴化亞銅與40wt％的氫溴酸溶液按質(zhì)量比為150-180∶1200-1300在冰水浴冷卻至4℃，加入步驟a制備得到的重氮鹽，加入重氮鹽時(shí)控制溫度不超過10℃，然后去冰水浴，攪拌1h后加熱到70-80℃，保溫反應(yīng)2h，將反應(yīng)液倒入到冰水中，析出產(chǎn)品，5℃保溫2h，過濾干燥得到2-溴-3硝基苯甲酸。

（R1=H）

主要參考資料

[1] CN201410045805.8一種制備吩嗪-1-羧酸的方法

[2] 吳清來, 徐志紅, 李俊凱. 吩嗪-1-羧酸及其類似物的合成研究進(jìn)展[J]. 農(nóng)藥學(xué)學(xué)報(bào), 2016, 18(6): 669-675.