5733-86-8 / 1-芐基-5-氧代-吡咯啉-3-甲酸的制備方法

背景及概述^[1]

5-氧代-吡咯烷-3-羧酸是一類重要的醫(yī)藥中 間體，其中1-芐基-5-氧代-吡咯啉-3-甲酸是制備抗老年癡呆藥奈拉西坦 (Nebracetam)地重要中間體。奈拉西坦是一種新型吡咯烷酮類衍生物，同時(shí)有改善腦能量代謝和神經(jīng)傳遞功能，對(duì)腦內(nèi)膽堿能系統(tǒng)機(jī)能障礙有明顯改善作用。

老年癡呆癥又名阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease, AD），它是一種以進(jìn)行性 癡呆為主的大腦變性疾病，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性精神衰變和行為失常，甚至發(fā)生意識(shí)模糊。其 主要病理改變?yōu)椋捍竽X皮質(zhì)和皮下結(jié)構(gòu)出現(xiàn)老年斑，神經(jīng)元纏結(jié)等，這些與神經(jīng)細(xì)胞外的淀 粉樣蛋白沉著和細(xì)胞內(nèi)的Tau蛋白過度磷酸化有關(guān)，也與膽堿能系統(tǒng)活性下降，乙酰膽堿合 成減少，膽堿乙?；富钚韵陆得芮邢嚓P(guān)，并與之形成惡性循環(huán)，加劇AD的惡化。國(guó)內(nèi)流行 病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，隨著社會(huì)老齡化的發(fā)展，癡呆患者日益增加，65歲以上的人群中，癡呆 的患病率可達(dá)4%-6%，其中阿爾茨海默病占總數(shù)的80%-90%（Psychiat Clinins North Amer., 1982，(5): 11）。隨著我國(guó)社會(huì)人口逐漸老齡化，AD患病率和發(fā)病率將會(huì)不斷增加， 目前，AD已成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

將衣康酸(18g，0.138mol)和芐胺(14.8g，0.138mol)于反應(yīng)瓶中，N2保護(hù)下，升溫 至130℃，慢慢熔解后攪拌，反應(yīng)2.5h，停止加熱，冷卻至100℃時(shí)，攪拌下加入10％NaOH溶液 200ml，冷至室溫，水層用乙酸乙酯洗滌，用10％的鹽酸溶液滴加入水層，有大量白色固體生 成，至PH＝1-2，過濾，水洗至PH約為6，得白色顆粒狀固體25.1g，收率82.9％，mp143-145℃， HRMS＝220.0886[M+H]+。

報(bào)道二、

衣康酸2.6g(0.01mol)，溶解于10ml二甲基甲酰胺(DMF)中，加入芐胺 2.1g(0.01mol)，在130℃反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)液倒入冰水中，過濾得白色固體。 加入5mol/L NaOH溶解，加熱回流2小時(shí)。冷卻至室溫，用1mol/L HCl溶液調(diào) 節(jié)PH值為3～4，有白色固體析出。蒸餾水洗滌3次，抽濾得到白色固體。干燥，得1-芐基-5-氧代-吡咯啉-3-甲酸4.0g，收率91.3％，熔點(diǎn)141～142℃。 IR(KBr壓片，cm-1)：2890cm-1(m，νOH)，1720cm-1(s，νC＝O)，1490cm-1 (s，νNH)，1350cm-1(b，νC-N)

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201510003493.9 1-芐基-2-吡咯啉酮-4-酰胺類化合物及其制備方法與應(yīng)用

[2] [中國(guó)發(fā)明] CN03128984.3 一種合成5-氧代-吡咯烷-3-羧酸的方法